Modulation pharmacologique de l'expression de la P-glycoprotéine : contribution au développement d'une nouvelle stratégie de réversion du phénotype de résistance pléiotropique : [thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]

par Catherine Muller

Thèse de doctorat en Pharmacologie. Cancérologie expérimentale

Sous la direction de Guy Laurent.

Soutenue en 1994

à Toulouse 3 .

mots clés

• Glycoprotéines
• Phénotype
• Interactions médicamenteuses
• Résistance aux médicaments
• Tumeurs -- Classification
• Cellules cancéreuses -- Physiologie
• Lignées cellulaires
• Chimiothérapie anticancéreuse
• Anticancéreux -- Relations structure-activité

Résumé

Dans ce travail, nous avons evalue une nouvelle approche de la reversion du phenotype de resistance pleiotropique base sur la regulation negative du niveau d'expression de la p-glycoproteine. D'une part, nous avons caracterise un des mecanismes implique dans le controle de l'expression de la pgp, la degradation de la proteine. La demie vie de la pgp est comprise entre 14 et 17 heures dans 4 lignees et, dans les lignees d'origine epitheliale, cette demie vie est augmentee par la deprivation en serum et la culture cellulaire a haute densite. La phosphorylation de la proteine semble etre le mecanisme implique pour le controle de l'acces aux voies de degradation. D'autre part, nous avons etudie la capacite d'agents reversants, deja identifies a reguler de facon negative l'expression de la proteine. Nous avons ainsi montre que l'exposition au verapamil diminue d'un facteur 3 le niveau d'expression de la pgp dans des modeles de lignees leucemiques. Cette diminution de l'expression de la pgp entraine une modification correspondante du phenotype de resistance. Cet effet est explique par une diminution de la transcription du gene mdrl due a une diminution de l'activite du promoteur proximal. Ce travail a donc permis de valider le concept de modulation pharmacologique de l'expression de la pgp

Titre traduit

Down-regulation of p-glycoprotein expression by pharmacological agents: a new approach to reverse the multidrug resistance phenotype

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