Chronopharmacocinétique de la cyclosporine A Etude expérimentale chez le rat Wistar

par Imad Eddine Houti

Thèse de doctorat en Chronopharmacologie

Sous la direction de M.-F. MALMARY.

Soutenue en 1994

à Toulouse 3 .

mots clés

• Rythmes circadiens
• Ciclosporine -- Pharmacocinétique
• Chronopharmacologie
• Rythmes biologiques

Résumé

La cyclosporine a (csa) est un puissant immunodepresseur largement utilise pour prevenir le rejet des organes transplantes. Son index therapeutique est etroit et sa biodisponibilite est tres variable. Notre etude a eu pour objectif d'analyser l'influence du stade temporel d'administration de la csa sur son devenir, chez le rat wistar. Cette etude chronopharmacocinetique comporte deux volets complementaires, selon la voie d'administration de la csa: intraveineuse i. V. (5 mg/kg) ou orale p. O. (20 mg/kg). 4 groupes de rats sont constitues, different par l'horaire de traitement (exprime en heure apres le debut de la lumiere): 02, 08, 14 ou 20 hadl. La methode de dosage par hplc de la csa a fait l'objet de validations statistiques. Voie iv: un modele tri-exponentiel a permis d'ajuster aux mieux les variations des concentrations en fonction du temps. Une analyse de variance a 2 facteurs a conclu a l'influence tres significative (s0. 0001) de l'horaire d'administration. Le temps de demi-vie d'elimination (22. 5 2. 2 h) est independant de l'heure de traitement, contrairement a l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps asc (35275 1185 g. 1#-#1. H a 08 hadl vs 29087 752 g. 1#-#1. H a 20 hadl) et a la clairance cl (0. 142 0. 005 1/h/kg a 08 hadl vs 0. 172 0. 004 1/h/kg a 20 hadl). Voie orale: l'influence de l'horaire d'administration est dans ce cas encore plus marquee, car elle affecte essentiellement la phase d'absorption. Les asc et la biodisponibilite f varient d'un facteur 4 a 5 selon l'horaire de traitement. 0. 19 0. 03 a 08 ou 20 hadl, 0. 05 0. 009 a 02 ou 14 hadl. Ces variations ultradiennes pourraient etre attribuees en partie a des modifications de la capacite de metabolisation des enzymes des enterocytes. Les profils pharmacocinetiques obtenus pour le sang et les organes evoluent parallelement a ceux du plasma. Les plus fortes concentrations sont obtenues dans le foie, puis le rein, le sang et les plus faibles dans le plasma. Le rapport de concentration sang/plasma depend significativement de l'horaire de traitement, c'est a 08 hadl qu'il est le plus bas. Ce fait est revelateur de variations circadiennes de la liaison de la csa aux erythrocytes. Des pics secondaires decales de 3 a 4 heures ont ete observes dans tous les cas, tres marques apres administration orale, plus tenus mais statistiquement significatifs apres administration iv. Ils pourraient etre attribues a une remise en circulation (voie iv) ou une solubilisation de novo (voie orale) par la bile. Les variations temporelles de la toxicite renale induite par la csa peuvent resulter en partie de ces modifications chronopharmacocinetiques

Titre traduit

Cyclosporine a chronopharmacokinetic. Experimental study in the wistar rat

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