Etude des proprietes electrophysiologiques de neuroblastomes sensibles et resistants aux agents anticancereux

Electrophysiological properties of multidrug-resistant and -sensitive neuroblatoma cells

• Auteur / Autrice : VALERIE GERARD
• Direction : J.-M. DUBOIS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

La resistance multidrogue (mdr), un des problemes majeurs rencontre au cours des chimiotherapies anticancereuses, est caracterisee par le developpement d'une resistance cellulaire a differents agents antitumoraux de structure et de mode d'action tres varies. Ce phenomene est generalement associe a la surexpression d'une proteine membranaire, la p-glycoproteine, qui chasserait hors de la cellule ces agents cytotoxiques. Cependant, l'activite de la p-glycoproteine ne peut expliquer, a elle seule, la diversite des phenotypes mdr observes. Le developpement de la resistance s'accompagne de multiples modifications biochimiques et biophysiques, dont certaines ont ete decrites comme pouvant jouer un role dans la mdr (alteration du potentiel de membrane, de l'expression ou de l'activite de canaux ioniques, du ph intracellulaire, de la surexpression d'une pompe a protons de type vacuolaire). L'objectif de ce travail a ete d'etudier le role des permeabilites ioniques membranaires dans la resistance cellulaire aux agents anticancereux. Une souche de neuroblastomes resistants a la doxorubicine presentant un phenotype mdr a ete etablie dans le but de caracteriser et de comparer, a l'aide de la technique de patch-clamp les proprietes electrophysiologiques des neuroblastomes ng108-15 sensibles et resistants aux agents anticancereux. Les resultats presentes dans ce memoire suggerent que 1) le potentiel de repos des neuroblastomes sensibles et resistants est controle a la fois par des canaux k dependant du potentiel et par une h-atpase membranaire de type vacuolaire, 2) la resistance s'accompagne d'une augmentation d'un courant na sensible au potentiel et d'un courant cl active par le volume et d'une diminution d'un courant cl active par l'ampc, 3) la h-atpase pourrait jouer un role dans la resistance des neuroblastomes soit par des modifications de ses proprietes pharmacologiques (acquisition d'une sensibilite apparente aux agents sensibilisateurs de la mdr) soit par un couplage avec la p-glycoproteine. En conclusion, nos resultats montrent, que sur la souche de neuroblastomes etudiee, l'acquisition de la resistance pleiotropique aux agents anticancereux, associee a l'expression de la p-glycoproteine, est caracterisee par des modifications de l'expression ou des proprietes des canaux na et cl et d'une h-atpase membranaire. Parmi ces modifications et compte tenu de certaines donnees de la litterature montrant que la mdr est correlee a une alcalinisation cytoplasmique, l'alteration des proprietes d'une h-atpase membranaire constitue un fait nouveau susceptible de contribuer ou d'etre responsable du developpement de la resistance multidrogue