Developpement de nouvelles strategies de synthese d'inhibiteurs potentiels du vih

par CATHERINE GOULAOUIC-DUBOIS

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de David Grierson.

Soutenue en 1994

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Cette these developpe la mise au point de nouvelles methodes de synthese d'inhibiteurs potentiels de la transcriptase inverse du vih-1. La premiere partie est consacree a l'etude de la synthese one pot de derives de l'azt en position n-3 directement a partir de l'anhydrothymidine. L'alkylation de cet anhydronucleoside avec le msh ou le triflate de methyle suivie de la reaction avec l'ion azoture, permet de preparer, avec de bons rendements, les derives de l'azt respectivement substitues en position n-3 par un groupement amino ou methyle. Cependant, en presence d'electrophiles volumineux est observee une reaction competitive d'alkylation de la base en position o-4. Dans ce cas, les sels de pyrimidinium reagissent in situ avec l'ion azoture pour conduire aux derives attendus de l'azt substitues en position n-3 ainsi qu'a des 1-azidoglycosides originaux. Ces resultats nous ont conduit a etudier par analogie avec la reaction d'hilbert et johnson, cette reaction avec l'ion chlorure et a envisager son application a la formation de liaisons glycosidiques. La seconde partie decrit la synthese de nouvelles 1,4-benzodiazepines de type tibo et nevirapine par reaction de diels-alder intramoleculaire mettant en jeu des n-phenyl-2-cyano-1-azadienes appropries. La preparation des azadienes precurseurs est realisee par traitement d'acrylamides ,-insatures avec l'anhydride triflique suivi de l'addition de cyanure de lithium. La realisation de cette transformation requiert la desactivation des groupes nucleophiles au voisinage des intermediaires o-triflyl imidates. Au cours de ce projet, a ete demontree l'efficacite de ces cycloadditions, s'effectuant avec des rendements compris entre 50 et 74%. Dans le cas des 4,1-benzoxazepines, la reaction de diels alder intramoleculaire a ete observee avec des diastereoselectivites syn et faciale. Cette selectivite a pu etre expliquee par modelisation moleculaire des differents etats de transition possibles. D'autre part, le phenomene d'atropoisomerie observe pour ce compose a ete mis en evidence par une etude de rmn #1h a temperature variable puis explique par l'etude conformationnelle de ce cycloadduit par modelisation

Titre traduit

Development of methods for synthesis of new potentially active inhibitors of hiv

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