Analyse fonctionnelle des recepteurs des strogenes dans les tumeurs du sein

par MARIANNE GOTTELAND

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de E. MAY.

Soutenue en 1994

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Dans la premiere partie de la these, nous rapportons la caracterisation du facteur pronostique re. R. Ce facteur permet d'identifier, parmi la population re+, les patientes presentant un risque de rechute significativement plus eleve. La comparaison des taux de proteines re aux taux d'arns correspondants nous a conduit a proposer le rapport proteine-re/arn-re en tant que facteur pronostique, permettant de subdiviser la population de patientes ayant des tumeurs re+, en deux sous-groupes presentant des risques de rechute significativement differents. Une analyse statistique multivariable effectuee sur une population de 171 patientes montre que les patientes re. R2, caracterisees par une valeur re. R plus elevee, ont un risque de rechute precoce superieur aux patientes re. R1, caracterisees par une valeur re. R plus faible. De plus, cette analyse souligne que le risque relatif de rechute du sous-groupe re. R2 est superieur au risque relatif de rechute associe a la surexpression de c-erb-2 ou a l'absence de recepteur re dans la tumeur. Ainsi les variations de la valeur re. R permettent de visualiser l'existence d'une heterogeneite fonctionnelle des recepteurs strogeniques dans la population re+. Dans la deuxieme partie de la these, nous analysons, au niveau moleculaire, la partie codante du gene avec comme objectif initial l'identification de variations pouvant intervenir dans la fonctionnalite de la proteine re. Cette etude montre l'existence de plusieurs especes d'arn pouvant coder pour la proteine re sauvage ou variantes. Nous avons d'abord montre la presence de trois polymorphismes qui resultent de mutations ponctuelles -et silencieuses - localisees respectivement, dans les domaines b (aa 87), c (aa 243), et e (aa 325). L'analyse du polymorphisme au niveau de l'acide amine 87 (re-b#8#7), effectuee sur une population de 130 tumeurs mammaires re+, montre que la presence de l'allele rare est correlee a des taux plus faibles de proteine re. Cependant, la comparaison des frequences mesurees sur la population totale de 164 tumeurs, a celles mesurees pour une population controle de 57 individus ne montre pas d'association significative entre le polymorphisme re-b#8#7 et une plus grande sensibilite a developper un cancer du sein. Nous avons ensuite montre l'existence, puis caracterise une serie de six arns messagers tronques produits par epissage alternatif du transcrit primaire du gene re. Ces arns correspondent a des deletions precises d'un (exons de 2 a 7, a l'exception de l'exon 6) ou de deux (exons 3+4) exons. L'ensemble des arns variants a ete mis en evidence dans chacun des arns analyses qu'ils soient extraits de tumeurs primaires du sein ou de tissus de la glande mammaire prelevee sur des individus sains. De plus, la quantification de ces differentes especes pour un meme tissu, montre que leur taux relatif est comparable, et ceci independamment de l'echantillon a partir duquel l'arn a ete extrait. La synthese de l'un quelconque des arns variants n'est donc lie ni au developpement de la tumeur, ni a son statut hormonal

Titre traduit

Strogen receptor in breast cancer: fonctional analysis

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