Etude de l'influence de la variabilite genetique sur la reponse t cytotoxique specifique de la proteine nef du virus de l'immunodeficience humaine

Genetic variability of the nef protein of human immunodeficiency virus. Effect on cytotoxic t cell response

• Auteur / Autrice : Isabelle Couillin
• Direction : Jean-Gérard Guillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La reponse t cytotoxique mediee par les lymphocytes t cytotoxiques (ctl) joue un role protecteur dans de nombreux systemes viraux en permettant l'elimination des cellules infectees par un virus. Cependant, lors de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine (vih), malgre une reponse immunitaire humorale et cellulaire tres intense et tres polymorphique, le virus persiste et la maladie se developpe. Au cours de ce travail, nous avons etudie la reponse ctl dirigee contre une des proteines de regulation du vih, la proteine nef. Dans une premiere partie, la recherche des epitopes reconnus par les ctl de donneurs seropositifs a permis de montrer que la region centrale de cette proteine est immunodominante et multirestreinte par les molecules de classe i du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh). Nous avons ensuite sequence le gene nef de plusieurs provirus presents chez ces memes donneurs. L'analyse des sequences en acides amines indique que cette region immunodominante est egalement la region la plus conservee. Grace a cette etude conjointe des epitopes et des sequences de nef, nous avons mis en evidence l'existence de differentes mutations correlees a une absence de reconnaissance par les ctl de certains epitopes. A l'aide d'un test d'assemblage, nous avons montre que des mutations dans les residus d'ancrage des molecules de classe i du cmh affectent la reconnaissance des epitopes par les ctl en empechant la liaison du peptide a la molecule du cmh. Ces resultats demontrent l'existence d'un mecanisme d'echappement a la reponse ctl au niveau moleculaire. Ces mutations sont selectivement retrouvees chez les individus porteurs de la molecule presentatrice. Ceci suggere l'existence in vivo d'une pression de selection par la reponse ctl favorisant l'emergence de variants d'echappement. Cette etude suggere egalement l'existence de deux autres mecanismes d'echappement par la variabilite virale qui induiraient cette fois, la perturbation de l'appretement de l'antigene ou la perte de la reconnaissance optimale du complexe hla/peptide par le tcr. La pertinence in vivo de tels mecanismes d'echappement par la variabilite est discutee en fonction des donnees dans le systeme vih et les autres systemes viraux