La modelisation pharmacocinetique-pharmacodynamique en pharmacologie clinique cardiovasculaire : developpement d'un logiciel de modelisation pharmacocinetique-pharmacodynamique, application a l'etude des relations concentration-effet d'un antagoniste calcique et de deux inhibiteurs de l'enzyme de conversion chez le volontaire sain et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion chez l'insuffisant cardiaque

par Éric Bellissant et J.-F. GIUDICELLI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de N.-P. CHAU.

Soutenue en 1994

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

L'objectif de cette these a ete d'evaluer la faisabilite de la modelisation pharmacocinetique-pharmacodynamique en pharmacologie clinique cardiovasculaire apres administration unique d'un medicament. La premiere partie a consiste a developper un logiciel de modelisation pharmacocinetique-pharmacodynamique permettant, a partir de donnees obtenues apres administration unique, l'etablissement de relations concentration-effet individuelles lorsque les effets sont quantitatifs. Ce logiciel possede deux caracteristiques essentielles: lorsque la relation concentration-effet montre un phenomene d'hysteresis, il permet l'etude de la fonction a optimiser pour s'affranchir de cette hysteresis ; lorsque le plan experimental prevoit l'etude de plusieurs doses, il permet d'etablir la relation concentration-effet a partir des donnees provenant de toutes les doses etudiees. La deuxieme partie a consiste a realiser 4 etudes de pharmacologie clinique concues pour quantifier, en intensite et en duree, les effets induits par l'administration orale unique de 4 vasodilatateurs et pour etudier simultanement la pharmacocinetique des molecules actives. La troisieme partie a consiste a rechercher, avec le logiciel, l'existence de relations concentration-effet dans ces etudes. Il ressort de ce travail qu'il est possible d'etablir, chez l'homme, des relations entre les concentrations plasmatiques des molecules actives et certains effets cardiaques, hemodynamiques regionaux ou biologiques engendres par ces molecules. Les informations obtenues peuvent etre importantes a considerer pour determiner la dose optimale des molecules etudiees. Nos resultats permettent de conclure que la determination de relations concentration-effet en pharmacologique clinique cardiovasculaire est realisable en phase precoce de developpement des medicaments mais qu'elle necessite, pour aboutir de facon presque certaine, au moins 10 a 15 mesures d'effets et, si possible, l'etude d'au moins 2 doses, pour obtenir entre 20 et 30 points experimentaux et approcher les effets maximum

Titre traduit

Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling in clinical cardiovascular pharmacology: development of a pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling software, application to the study of concentration-effect relationships of a calcium antagonist and two converting enzyme inhibitors in healthy volunteers and a converting enzyme inhibitor in congestive heart failure patients

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