Substances antitumorales experamicines et calicheamicines : synthese de structures modeles

par ISABELLE RUIZ-DANCY DANCY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Marie Beau.

Soutenue en 1994

à Orléans .

mots clés

Résumé

Les esperamicines et les calicheamicines sont des substances naturelles douees d'une activite antitumorale, grace a leur aptitude a induire la coupure de l'adn. Ces molecules presentent une structure chimique remarquable, composee d'une partie oligosaccharidique reliee a une partie aglycone. Ce noyau aglycone comprend un pont 3-ene-1,5-diyne inclus dans un cycle tendu, capable de se rearranger en une structure benzenique diradicalaire tres reactive (selon un mecanisme appele cycloaromatisation de bergman), qui attaque la cible biologique. Au cours de ce travail, nous nous sommes interesses a la synthese d'analogues de la partie aglycone. Le remplacement de la double liaison par un noyau aromatique permet d'obtenir des modeles benzodiynes plus stables. Dans un premier temps, nous avons realise la synthese d'un benzodiynol monocyclique simple afin d'etudier sa reactivite vis-a-vis de la reaction de cycloaromatisation (etude cinetique). D'autre part, nous avons montre que cet alcool pouvait etre glycosyle dans des conditions douces (methode de schmidt). Nous avons ensuite mis au point la synthese stereoselective d'un analogue oxabicyclo7. 3. 1benzodiyne. Le couplage entre l'unite benzodiyne et l'unite saccharidique a pu etre realise avec de bons rendements, grace a l'utilisation d'organocerium. L'etape terminale de cyclisation, assistee par les sels de chrome, permet d'obtenir stereoselectivement l'alcool benzodiyne bicyclique desire, avec un rendement quasi-quantitatif. La meme sequence en serie ene-diyne s'est revelee plus delicate, en raison de la grande sensibilite de ce motif

Titre traduit

Antitumoral agents esperamicines and calicheamicines: synthesis of mono and bicyclic models

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