Les récepteurs métabotropiques du glutamate : pharmacologie et mécanismes de transduction

par Laurent Prézeau

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Joël Bockaert.

Soutenue en 1994

à Montpellier 2 .

mots clés

• Récepteurs métabotropiques
• Récepteurs du glutamate
• Protéines G
• Neurones -- Relations structure-activité
• Névroglie
• Neuropharmacologie
• Transduction du signal cellulaire
• Récepteurs métabotropes au glutamate

Résumé

Le glutamate (glu) est le neurotransmetteur excitateur majeur du systeme nerveux central. Le glu active deux types de recepteurs: des recepteurs-canaux et des recepteurs (mglur) couples a des effecteurs intracellulaires par l'intermediaire de proteines g. Les recepteurs du glu sont responsables de la transmission excitatrice rapide de l'information nerveuse et sont impliques dans nombre de fonctions physiologiques, telles que la plasticite synaptique, le developpement du systeme nerveux ou des processus neurotoxiques et neurodegeneratifs. Depuis 1991, sept mglur ont ete isoles et classes en fonction de leur sensibilite aux agonistes, de leur sequence nucleotidique et de leur modes de couplage aux effecteurs intracellulaires definis dans des lignees cellulaires. Ainsi, mglur1/5 sont couples positivement a la phospholipase c (plc), les autres etant couples negativement a l'adenylyl cyclase (ac). Le but de notre travail etait l'etude de la pharmacologie et des mecanismes de transduction des mglur. Nous avons montre, pour la premiere fois, que le glu activait des recepteurs couples negativement et directement a l'ac dans des neurones. Par des techniques pharmacologiques et par l'analyse de l'expression des arnm codant les mglur, nous avons determine, dans diverses populations neuronales et gliales, l'implication des mglur2/3/4 dans les effets inhibiteurs du glu sur l'activite de l'ac. Nous avons ensuite mis en evidence des differences fonctionnelles entre les variants de mglur1 (couple a la plc) generes par epissage alternatif et dont les domaines c-terminaux sont soit longs (mglur1a) soit courts (mglur1b/c). Nous avons notamment mis en evidence une activite constitutive de mglur1a en absence d'agoniste. L'analyse des differences fonctionnelles des variants de mglur1 et de recepteurs mglur1a tronques de portions plus ou moins longues de leur domaine c-terminal, nous a permis de proposer un modele rendant compte de la relation structure-fonction au sein du long domaine c-terminal de mglur1a

Titre traduit

Metabotropic glutamate receptors: pharmacology and transduction mechanisms

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