Etude de deux inhibiteurs de la différenciation érythroïde : ADIF et DIP

par Régis Doyonnas

Thèse de doctorat en Sciences. Biochimie

Sous la direction de Velibor Krsmanovic.

Soutenue en 1994

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Velibor Krsmanovic.

mots clés

• Différenciation cellulaire
• Érythropoïèse
• Cytokines
• Inhibiteurs
• Splénomégalie myéloïde

Résumé

Les cellules erythroleucemiques aviaires lscc-hd3 secretent un facteur autocrine nomme adif (autocrine differentiation-inhibiting factor) responsable du blocage de la differenciation de ces memes cellules. La secretion de ce facteur est induite par l'un des oncogenes (v-erbb) du virus de l'erythroblastose aviaire (aev). Nous avons mis en evidence un deuxieme inhibiteur de la differenciation erythroide, nomme dip (differentiation-inhibiting protein), present dans la circulation sanguine des patients atteints d'erythroblastopenie (aplasie des cellules de la lignee rouge). La presence de cet inhibiteur, en proportion anormale dans le sang des malades, se traduit par un ralentissement de la differenciation erythroide, provoquant ainsi une reduction considerable du nombre d'erythrocytes chez le malade. L'addition de l'un ou de l'autre inhibiteur, dans le milieu de culture des cellules erythroides normales, empeche specifiquement la differenciation des progeniteurs bfu-e humains et murins vers les formes erythrocytaires, sans pour autant affecter la differenciation des cellules souches ou des cellules plus matures telles que les cfu-e. Le phenomene d'arret de la differenciation des cellules erythroides est accompagne a la fois par une reduction severe de l'hemoglobinisation et par une diminution importante du niveau de phosphorylation des proteines. Il est important de souligner que ces inhibiteurs n'ont pas d'effet sur la differenciation des autres progeniteurs hematopoietiques. Notre effort a principalement porte sur la purification de ces deux facteurs proteiques. Nous avons pu, ainsi, obtenir une sequence preliminaire n-terminale de 10 amino-acides d'adif. La nature de la sequence de ce decapeptide permet de suggerer, par son homologie, qu'elle est codee par une fraction de l'un des genes de la n-cam (neural cell-adhesion molecule). Ces resultats ouvrent de nouvelles voies d'etudes sur le role des facteurs qui inhibent specifiquement la differenciation cellulaire dans les leucemies et dans certains types d'aplasies

Titre traduit

Studies of two inhibitors of the erythroid cell differentiation: adif and dip

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