Hydrolyse d'analogues du cyclophosphamide et métabolisme de l'ifosfamide, médicament antitumoral, suivis par résonance magnétique nucléaire du phosphore-31

par Véronique Gilard

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules

Sous la direction de Robert Martino.

Soutenue en 1993

à Toulouse 3 .

mots clés

• Ifosfamide
• Nkfr
• Cyclophosphamide
• Agent alkylant
• Analogue
• Hydrolyse
• Metabolisme
• Clairance
• Phosphore compose
• Antineoplastic agent
• Alkylating agent
• Metabolism
• Pharmacokinetics
• Degradation product
• Phosphorus compound
• Anticancéreux -- Métabolisme
• Phosphore -- Métabolisme
• Cyclophosphamide -- Emploi en thérapeutique
• Ifosfamide -- Pharmacocinétique

Résumé

L'ifosfamide (if) et le cyclophosphamide (cp) sont deux medicaments antitumoraux de la famille des oxazaphosphorinanes. L'ensemble des travaux rassembles dans ce memoire a permis, d'une part, de determiner leurs modes de degradation en milieu aqueux, ainsi que ceux de quelques-uns de leurs analogues et, d'autre part, de progresser dans la connaissance du metabolisme de l'if. Dans une premiere partie, les processus d'hydrolyse du cp, de l'if et de leurs trois metabolites dechloroethyles ont ete elucides, aussi bien en milieu acide que basique. Pour cela une vingtaine de produits de degradation a ete isolee puis caracterisee par resonance magnetique nucleaire (rmn) et spectrometrie de masse. Dans une deuxieme partie, la rmn du phosphore-31 a ete utilisee pour avoir une meilleure approche du metabolisme de l'if. En effet, l'analyse par rmn#3#1p d'echantillons d'urines de patients traites par de l'if a permis de mettre en evidence la presence d'alcoifosfamide, un metabolite de l'if jamais encore mis en evidence chez l'homme et de quatre composes de degradation des metabolites dechloroethyles de l'if. Elle a aussi permis de quantifier tous les metabolites phosphores de ce medicament que leur structure soit connue ou non et ainsi de realiser un bilan complet de son excretion urinaire

Titre traduit

Hydrolysis of cyclophosphamide analogs and metabolism of ifosfamide, an antineoplastic drug, studied by phosphorus-31 nuclear magnetic resonance

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