Le récepteur Alpha2-adrénergique des cellules éphithéliales intestinales : caractérisation pharmacologique et étude de la transduction du signal

par Anne Remaury

Thèse de doctorat en Pharmacologie moléculaire

Sous la direction de Hervé Paris.

Soutenue en 1993

à Toulouse 3 .

mots clés

• Transduction du signal cellulaire
• Récepteurs alpha-adrénergiques
• Cellules épithéliales
• Tube digestif
• Catécholamines

Résumé

Les catecholamines interviennent dans la regulation des fonctions intestinales en ralentissant la motricite et en inhibant les secretions, et il est maintenant etabli que les effets antisecretagogues sont dus a la stimulation des recepteurs alpha2-adrenergiques situes sur les cellules epitheliales. Alors que les alpha2-agonistes sont proposes dans le traitement de la diarrhee, les proprietes pharmacologiques des recepteurs de ce tissu demeurent peu connues. Les etudes de liaison, avec l'antagoniste #3hrx821002 et differents agents indiquent que le profil pharmacologique du recepteur exprime dans l'enterocyte de rat ne correspond ni a un sous-type alpha2b, ni a un alpha2c, ni a un alpha2a. Ce recepteur representerait un nouveau sous-type, alpha2d, ou un isotype de l'alpha2a. La quantification du recepteur le long de l'axe crypto-villositaire indique qu'il est fortement exprime dans la crypte et peu exprime dans la villosite suggerant qu'il puisse intervenir dans la proliferation et la secretion des cellules cryptiques. La recherche d'un modele cellulaire en culture permanente exprimant ce type de recepteur nous a permis de montrer que la lignee insulinosecretante rinm5f, exprime le recepteur alpha2d-adrenergique fonctionnellement couple a l'adenylate cyclase par des proteines g sensibles a la toxine pertussique (gi2, gi3 ou go). L'etude du couplage du recepteur a ete realisee sur la lignee d'adenocarcinome colique humain, ht29, exprimant des recepteurs alpha2a-adrenergiques couples negativement a l'adenylate cyclase. Les experiences de #3#2padp-ribosylation par les toxines pertussique et cholerique revelent la presence des proteines gi2 et gi3 toutes deux activees lors de la stimulation du recepteur par l'agoniste. La mesure de l'activite de l'adenylate cyclase, en presence d'anticorps antigi2 ou antigi3, montre que seule gi2 inhibe cet effecteur. Les esters de phorbol induisent une desensibilisation du recepteur en diminuant la capacite de l'agoniste a inhiber les taux intracellulaires d'amp cyclique. Cet effet est du a une diminution de l'efficacite de l'agoniste sans diminution du nombre de recepteurs ou du pourcentage de sites en etat de haute affinite pour l'agoniste. La desensibilisation observee pourrait resulter d'une alteration du couplage proteine g-effecteur

Titre traduit

Alpha2-adrenoceptor in intestinal epithelial cells: pharmacological characterization and study of signal transduction

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