Chimie des taxoides hemisynthese d'analogues structuraux du taxotere# : relations structure-activite

par ANNE WAHL

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Daniel Guenard.

Soutenue en 1993

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Le taxol#, diterpene de la classe des taxoides extrait difficilement des ecorces de tronc de l'if (taxus baccata l. ), est un anticancereux possedant un mecanisme d'action unique sur la tubuline. Commercialise aux etats-unis par bristol-myers squibb, il est considere comme le chef de file d'une nouvelle classe d'anticancereux. Les travaux realises dans le but de mettre au point une methode d'hemisynthese du taxol# a partir de la 10-desacetylbaccatine iii, isolee des feuilles, ont ete a l'origine de la decouverte du taxotere#, actuellement developpe par rhone-poulenc rorer s. A. L'etude de la reactivite de la 10 desacetylbaccatine iii dans differentes conditions a conduit a la preparation de nouveaux derives. En milieu acide ou electrophile, des composes presentant des modifications structurales au niveau du cycle a et/ou de la fonction oxetane ont ete obtenus. Le traitement de la 10-desacetylbaccatine iii en milieu basique ou reducteur a abouti a la formation de derives modifies au niveau des carbones 2, 4 et/ou 5. A partir de ces produits, de nouveaux analogues du taxotere# ont ete prepares apres esterification par la (2r, 3s)n-tertbutoxycarbonyl 3-phenylisoserine. L'etude de la conformation de ces nouveaux composes par modelisation moleculaire et l'evaluation de leur activite in vitro ont permis de mieux comprendre les relations structure-activite dans la famille des taxoides.

Titre traduit

Chemistry of taxoids, semisynthesis of structural analogs of taxoter# : structure-activity relationships

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