Etude pharmacologique d'un nouvel agent anticholesterasique : la fasciculine-1 vers une nouvelle approche du traitement des myasthenies; contribution a l'etude de la transmission synaptique chez les vertebres

par JEAN-MICHEL HERMEL

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Stinnakre.

Soutenue en 1993

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Les anticholinesterasiques les plus connus tels que les derives de la physostigmine ou les organophosphores presentent une affinite relativement faible pour l'acetylcholinesterase. Ces composes constituent la principale therapeutique des alterations de la transmission cholinergique notamment dans la myasthenie grave et dans la maladie d'alzheimer, l'inhibition de l'acetylcholinesterase induisant chez ces malades une certaine recuperation en prolongeant l'action l'ach. Cependant, administres de maniere repetee, ils induisent des alterations de la jonction neuromusculaire liees a leur manque de specificite: en effet, la majorite de ces composes se lie, entre autres, au recepteur de l'ach postsynaptique. Ce travail s'est attache a decrire les effets physiologiques d'un agent anticholinesterasique peptidique purifie du venin de serpent dendroaspis angusticeps: la fasciculine-1(fas1), sur la transmission neuromusculaire, in vitro. La fas1 presente une tres forte affinite (k#i10##1#0m) pour l'ache purifiee. Nous avons observe que dans des conditions physiologiques, la fas1(10-100 nm) augmente l'amplitude et allonge le temps de montee et le temps de decroissance des courants miniatures de plaque motrice dans les memes proportions (de 20 a 30%), et ce progressivement. Ces resultats confirment une inhibition profonde de l'ache dans les conditions physiologiques. Cependant, la fas1 augmente les courants synaptiques evoques par stimulation nerveuse de pres de 100%. Ce dernier effet qui intervient immediatement apres l'application de la fas1 ne peut s'expliquer par la seule prolongation de la duree de vie de l'ach due a inhibition de l'ache. La fas1 pourrait donc augmenter la liberation d'ach par les terminaisons synaptiques. De plus, la fas1 agit aussi presynaptiquement en augmentant la frequence des courants miniatures ainsi que celle des courants miniatures geants. Cependant la fas1 n'interfere pas avec la facilitation presynatique induite par une paire de stimulations nerveuses. Elle n'a aucun effet inhibiteur sur les nrach. Les effets de la fas1 sont lentement reversibles. La fas1 presente donc un interet a la fois pour l'etude du fonctionnement des synapses cholinergiques et dans certaines applications therapeutiques. Deja utilisee dans le traitement du glaucome, la fas1 pourrait presenter une nouvelle perspective dans le traitement de certaines myasthenies. Parallelement nous avons tente d'identifier les cibles des anticorps pathogenes de deux maladies auto-immunes de la jonction neuromusculaire qui se traduisent par le blocage de la transmission synaptique et d'etiologie voisine de la myasthenie grave: le syndrome myasthenique de lambert-eaton et le syndrome myasthenique a faible taux d'anticorps anti-nrach. La meme approche a permis a un autre groupe de montrer que dans le syndrome myasthenique de lambert-eaton, les anticorps auto-immuns responsables de la maladie seraient diriges contre des canaux calciques de la terminaison axonale, ou contre des proteines qui leur seraient associees. L'etude des affections pathologiques de la jonction neuromusculaire ainsi que l'emploi d'anticorps interferant avec la transmission synaptique permettra de determiner le role de nouvelles proteines impliquees dans ce mecanisme

Titre traduit

Pharmacological study of a new anticholinesterase peptide: the fasciculine-1; a new approach of myasthenic treatment; study of synaptic transmission in vertebrates

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