Syndrome de marfan et hypercholesterolemie : modeles d'heterogeneite genetique

par Catherine Boileau et J.-P. GELOSO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claudine Junien.

Soutenue en 1993

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Le syndrome de marfan (sm) et l'hypercholesterolemie familiale (hf) correspondent a deux groupes de pathologies a transmission autosomique dominante pour lesquelles une heterogeneite genetique a longtemps ete soupconnee. Pour identifier les facteurs genetiques associes a ces maladies, nous avons utilise une approche combinant des methodes genetiques et moleculaires, appliquees tant a des analyses de familles que de populations. Par l'approche gene candidat utilisee dans l'etude d'une grande famille presentant une forme variante du sm, nous avons montre que, a la difference des formes classiques, la maladie n'etait pas liee au gene de la fibrilline (fib15). Ce resultat a conduit a la definition d'une nouvelle entite clinique et moleculaire. Apres l'exclusion de genes codant pour d'autres constituants de la matrice extracellulaire, nous avons entrepris une carte d'exclusion genomique qui a deja permis d'eliminer plus de 65% du genome. Dans le cas de l'hf, nous avons identifie 7 nouvelles mutations du gene du recepteur ldl (ldlr) demontrant ainsi une importante heterogeneite allelique. Nous avons aussi retrouve la mutation 3500 du gene de l'apo b (apob) chez un sujet. Cette mutation etait associee a un haplotype identique a celui rapporte chez d'autres proposants, confirmant la nature unique et europeenne de cette mutation. Par ailleurs, la liaison aux genes ldlr et apob a pu etre exclue dans une fraction importante de familles de hf, demontrant ainsi l'implication d'au moins un troisieme facteur genetique a effet dominant. Enfin, nous n'avons pas observe de desequilibre de liaison entre l'hypercholesterolemie et les marqueurs des genes apoa1-c3-a4. L'ensemble de ces resultats va maintenant etre suivie de l'identification des nouveaux facteurs genetiques impliques dans le sm et l'hf permettant ainsi de tendre vers des tests de diagnostic specifiques

Titre traduit

Marfan syndrome and familial hypercholesterolemia: models of genetic heterogeneity

Pas de résumé disponible.