Bases moleculaires d'un syndrome genetique de resistance a l'hormone de croissance (syndrome de laron) : contribution a l'etude des maladies hereditaires de la croissance chez l'homme

par Serge Amselem

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Goossens.

Soutenue en 1993

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

En 1966, laron et al. Decrivaient un nanisme familial severe se transmettant sur le mode autosomique recessif, caracterise par une resistance au traitement par l'hormone de croissance (gh) et des taux seriques remarquablement eleves de gh contrastant avec des taux effondres d'insulin-like growth factor-i. Dans le but de tenter d'etablir les bases moleculaires de ce syndrome, nous avons analyse la structure du gene du recepteur de la gh (ghr) dans ces familles. Ce recepteur, d'expression essentiellement hepatique, est une proteine transmembranaire de 620 residus partageant d'importantes homologies structurales avec le recepteur de la prolactine et appartenant a la superfamille des recepteurs aux cytokines. L'analyse de le segregation de six sites polymorphes intrageniques dans deux familles atteintes a permis de montrer l'existence d'une liaison genetique entre le gene ghr et le phenotype de laron. Plusieurs mutations d'epissage, non-sens et faux-sens ont secondairement ete identifiees dans ce gene. Une des mutations faux-sens a fait l'objet d'une etude fonctionnelle apres transfection du cdna mute correspondant dans des cellules cos-7, demontrant dans ce cas l'absence d'expression membranaire du recepteur mute. Nous avons par ailleurs identifie un modele aviaire (poulet) de cette pathologie dans lequel a ete caracterisee une mutation faux-sens touchant un residu invariant du domaine extracytoplasmique du ghr appartenant au motif tryptophane-serine-x-tryptophane-serine particulierement conserve dans cette superfamille de recepteurs; cette mutation est responsable d'une anomalie du transit intra-cytoplasmique du recepteur neosynthetise dont l'affinite pour le gh est diminuee. Les resultats de ces etudes demontrent l'implication du recepteur de l'hormone de croissance dans le syndrome de laron, l'heterogeneite allelique de ce syndrome, l'importance fonctionnelle de certains residus du ghr, et le role determinant dans la croissance de cette proteine dont l'isolement ne reposait que sur sa capacite a lier la gh. La mise au point recente de tests fonctionnels d'activation du ghr devrait permettre d'elucider le mecanisme de transduction dont les premieres etapes dependent d'une homodimerisation du recepteur

Titre traduit

Molecular basis of an hereditary growth hormone-resistant dwarfism (laron syndrome): a contribution to the study of hereditary growth disorders

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