Etude des mecanismes de resistance aux antitumoraux inhibiteurs des adn-topoisomerases dans une lignee de cancer humain

par SANDRINE PROST

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Guy Riou.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

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Résumé

La resistance intrinseque ou acquise aux agents antitumoraux pose un probleme majeur du traitement des cancers. Nous avons selectionne une lignee de cancers bronchiques a petites cellules, resistante a un inhibiteur de topoisomerase ii (topo ii), le mamsa. Cette lignee (n417/amsa) presente une resistance croisee vis a vis de plusieurs drogues, sans toutefois exprimer la glycoproteine pgp170 codee par le gene mdr1 (phenotype mdr atypique). Nous avons observe dans les cellules resistantes une diminution de l'activite de la topo ii et des frequences de cassures de l'adn induites par le mamsa. Parallelement, l'activite de la topo i est augmentee, compensant ainsi la perte de la topo ii. Dans d'autres lignees cellulaires, l'augmentation de la topo i entraine generalement une hypersensibilite a la camptothecine (cpt), un inhibiteur specifique de la topo i. Curieusement, la lignee n417/amsa presente une resistance croisee a la cpt. Cette resistance est associee a une diminution des cassures de l'adn induites par la cpt, la topo i des cellules resistantes etant moins sensible a la cpt que celle des cellules parentales. Enfin, nous avons montre que les drogues antitumorales utilisees sont capables d'induire la mort cellulaire par apoptose des cellules parentales. Cet effet n'a pas pu etre mis en evidence dans les cellules resistantes. Une difference dans l'induction de la mort cellulaire par apoptose pourrait ainsi contribuer au phenotype de resistance

Titre traduit

Study of mechanisms of resistance to antitumor agents which inhibit dna topoisomerases in a human cancer cell line

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