Derives lipophiles de l'azt a double activite antiretrovirale potentielle

par CAROLE DESSEAUX et P. ASCHER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de T. HUYNH-DINH.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Le travail presente decrit la synthese de derives lipophiles de l'azt sur lesquels ont ete greffees la trimethylethylenediamine (tmed), la n-methylpiperazine (nmp) et la diacetylpyridine (dap) qui, complexees a des ions metalliques divalents sont susceptibles de presenter une activite ribonucleasique ; l'association therapeutique de l'azt avec ces cages metalliques devrait augmenter l'activite antivirale de nos composes en intervenant a deux stades distincts du developpement du vih: infection et multiplication des arn viraux. Ces phosphotriesters ont ete elabores sur le principe d'une substitution nucleophile d'un derive halogene par un phosphodiester en une ou deux etapes selon la cage consideree. Les phosphodiesters sont eux-memes obtenus par differentes methodes empruntees a la chimie des oligonucleotides ; la plus performante etant la methode au phosphite-triester. La majorite des phosphoesters isoles ont ete complexes au zinc ou au cuivre, mais seule l'activite ribonucleasique des derives de la trimethylethylenediamine a pu etre testee. Les tests d'hydrolyse effectues a 37c et ph7 montrent que les differents complexes de la tmed degradent un arn 25mere a 60% alors que dans les memes conditions un adn 25mere demeure intact. Les etudes d'activite anti-vih de ces composes ne revelent pas de dimunition notable de la proliferation virale in vitro. En revanche, les derives non complexes presentent un indice de selectivite proche de l'azt du fait d'une absence totale de toxicite

Titre traduit

Potential bifunctionnal prodrugs of azt

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