Synthese d'analogues structuraux aminoglycosidiques et heterocycliques des nouveaux agents antibacteriens de la famille des aryloxazolidinones

par THIERRY VILLETTE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de François Le Goffic.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les aryloxazolidinones sont de nouveaux agents antibacteriens de synthese decouverts au debut des annees 80. Leur activite se situe au niveau des souches bacteriennes gram (+) et des mycobacteries. La tete de serie de cette famille est le dup 721. Nous nous interessons ici pour la premiere fois a l'influence de l'heterocycle central et de la position spatiale de la chaine laterale sur l'activite de ces structures. Les molecules synthetisees dans ce but sont structuralement originales dans le domaine des antibiotiques. L'apport de cycles tetrahydropyrranniques de sucres a permis de rigidifier la chaine laterale en figeant differentes conformations du groupement acetamidomethyle indispensable a l'activite du dup 721. Au cours de ce travail a ete realisee l'analyse bibliographique exhaustive des 1,2-carbamates cycliques de n-glycosides. Ces bicycles ont ete synthetises par des reactions de carbonylation ou preferentiellement de cyclocarbamatation acide aqueuse dont le mecanisme a pu etre elucide. Aucune de ces structures bicycliques n'a presente d'activite antibacterienne. Parmi les analogues heterocycliques synthetises, du type pyrrolidinone, pyrrolidine et butenolide, seul ce dernier a montre une activite antibacterienne, avec des valeurs de cmi comparables a celles du dup 721. La synthese d'analogues structuraux aminoglycosidiques et heterocycliques du dup 721 a permis d'apporter de nouveaux elements dans l'exploration du site actif des nouveaux agents antibacteriens aryloxazolidinones et d'elargir cette famille a de nouvelles classes chimiques d'antibiotiques

Titre traduit

Synthesis of aminoglycosidic and heterocyclic structural analogues of the new aryloxazolidinone antibacterial agents

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