Mecanisme d'action de phospholipases a2 neurotoxiques de venins de serpents

par EMMANUELLE DELOT-VILAIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Ascher.

Soutenue en 1993

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les venins de serpents sont tres riches en produits toxiques. Parmi ceux-ci, les beta-neurotoxines sont des phospholipases a#2 neurotoxiques qui bloquent la liberation de l'acetylcholine a la jonction neuromusculaire, entrainant la mort par arret respiratoire. Le mecanisme d'action de ces toxines tres puissantes n'est pas encore etabli. L'etude de telles toxines comporte deux aspects: l'etude des structures responsables de la neurotoxicite sur la toxine elle-meme et la recherche de la cible de la toxine. Nous avons etudie la pharmacologie de certaines beta-neurotoxines sur un modele subcellulaire purement presynaptique et cholinergique: les synaptosomes d'organe electrique de poisson-torpille. Cette etude a demontre un effet different, plus ou moins specifique, des diverses beta-neurotoxines sur le couplage excitation-secretion. Si toutes les beta-neurotoxines comportent au moins une sous-unite phospholipase a#2, leur structure est tres variee. Nous avons montre que la sous-unite non enzymatique d'une beta neurotoxine dimerique, la crotoxine, est capable de former des complexes fonctionnels avec deux beta-neurotoxines monocatenaires, l'agkistrodotoxine et l'ammodytoxine. Ceci permet de discuter l'evolution des phospholipases a#2, en particulier l'acquisition de la neurotoxicite par les phospholipases de venins. L'etude structure-fonction des beta-neurotoxines a ete poursuivie par l'etude de l'effet sur la crotoxine d'anticorps prepares contre des peptides de l'ammodytoxine. Cette etude montre que la partie c-terminale de la sous-unite phospholipase a#2 de la crotoxine est tres importante pour sa toxicite. Nous avons enfin etudie la liaison de la crotoxine sur la membrane presynaptique. En presence de membranes, la crotoxine se dissocie, la phospholipase se lie alors que la sous-unite non enzymatique reste en solution. Nous proposons un modele cinetique de la succession des evenements. La nature de la cible est encore inconnue mais pourrait etre constituee en partie de lipides

Titre traduit

Mechanism of action of phospholipase a2 neurotoxins from snake venoms

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