Biosyntheses lipidiques modifiees par la 1-o-octadecyl-2-o-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine dans des cellules en culture de carcinome colique de rat et de neuroblastome humain

par BOUCHATB MJABRI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Boucrot.

Soutenue en 1993

à Nantes .

mots clés

• Neuroblastome

Résumé

L'espece moleculaire 1-o-octadecyl-2-o-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine (et-18-o-ch3) est un dialkylglycerophospho- choline cancerostatique. Elle est tres proche des structures phospholipidiques cellulaires mais aussi lysophospholipidiques et penetre aisement dans les cellules. Elle est difficilement hydrolysable par les phospholipases des cellules transformees. Sa demi-vie est tres longue et ses modes d'action sont peu connus: dans le domaine des metabolismes lipidiques, on sait que cette molecule inhibe la synthese des diacylglycerophosphocholines dans le cas des sarcomes murins. Ce travail a eu pour objet d'examiner si et-18-o-ch3 perturbait plusieurs autres metabolismes lipidiques. Les experiences ont ete conduites sur deux lignees d'adenocarcinome colique de rat, dont l'une a la capacite de developper des metastases, et sur une lignee de cellules de neuroblastome humain lan-1 bien connue pour sa teneur exceptionnellement elevee en glycerolipides et en gangliosides. L'inhibition de la multiplication cellulaire, a ete montree apres incorporation de la thymidine tritiee. Les deux lignees d'adenocarcinome sont plus resistantes (ci#5#0 de 20 m environ) que celle du neuroblastome (4 m environ) a l'effet de et-18-o-ch3. L'inhibition de synthese des diacylglycerophosphocholines a ete retrouvee dans les deux lignees d'adenocarcinomes et dans le neuroblastome (precurseurs: acides palmitique et arachidonique trities) et s'explique par la persistance de la molecule intacte de et-18-o-ch3 qui, par analogie de structure avec une lysolecithine (acyllyso-gpc), inhibe l'acyl-coa: lysolecithine acyltransferase. Toutes ces cellules ont, en outre, synthetise un exces d'alkyl (alk-1-enyl) diacylglycerolipides non phosphores (precurseur: l'hexadecanol tritie) qui sont des structures glycerolipidiques tres proches des metabolites de et-18-o-ch3. Ayant des etherases peu actives, ces cellules accumulent les glycerolipides etherifies non phosphores et, vraisemblablement aussi, les metabolites de et-18-o-ch3 (mais et-18-o-ch3 n'ayant pas ete radiomarques, ses metabolites n'ont pas ete suivis). L'effet cancerostatique de et-18-o-ch3 et de ses metabolites est donc associe a plusieurs perturbations lipidiques qui affectent les glycerolipides esterifies et etherifies. Ont ete aussi mis en evidence, d'une part, l'exces de synthese des produits de la lipoxygenase (biosynthese a partir de l'acide arachidonique tritie) dans la lignee d'adenocarcinome non metastatique, d'autre part, et pour toutes les cellules, l'exces de synthese des ceramides dans les molecules de gangliosides (precurseur: l'acide palmitique tritie). Par contre, on n'observe aucune modification de la synthese des chaines oligosaccharidiques (precurseur: l'acide n-acetyl #1#4c neuraminique) dans les gangliosides quantitativement les plus importants. On peut estimer que ces alterations sont provoquees par les desequilibres des compositions glycerolipidiques dans l'environnement des enzymes au cours de ces biosyntheses

Titre traduit

Lipid biosynthesis indicud by 1-o-octadecyl-2-o-methyl-3-phosphocholine in rat colon carcinoma cells and in humain neuroblastoma lan-1 cells, in culture

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