Rôle de la citrulline dans la régulation des fonctions cardiovasculaires et métaboliques

The role of citrulline in the regulation of cardiovascular and metabolic functions

• Auteur / Autrice : Bilgehan Aybike Ozcan
• Direction : Christophe Moinard, Élise Belaidi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie physiopathologies pharmacologie
• Date : Soutenance le 25/09/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioénergétique fondamentale et appliquée (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Beaudeux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vickie Baracos, Delphine Mika, Christophe Ribuot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Beaudeux, Dominique Dardevet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Appareil cardiovasculaire

Citrulline

Mots clés libres

Citrulline

Cardiovasculaire

Métabolisme

Citrulline

Cardiovascular

Metabolism

Résumé

La supplémentation en L-citrulline est reconnue pour ses potentiels effets bénéfiques sur le métabolisme et la santé cardiovasculaire dans diverses pathologies chroniques. Cela est attribué à l'élévation des niveaux plasmatiques d'arginine, à l'amélioration du flux sanguin par vasodilatation, aux propriétés antioxydantes et à la stimulation de la synthèse des protéines musculaires par la citrulline. Physiologiquement, presque tous les mammifères peuvent produire de la citrulline dans leurs intestins grâce à l'action de l'ornithine transcarbamylase (OTC). Bien que les effets de la supplémentation en citrulline aient été largement étudiés, le rôle de la production intestinale de citrulline reste flou. Par conséquent, cette thèse se penche sur l’importance de la production intestinale de citrulline sur les fonctions cardiovasculaires et métaboliques en utilisant un nouveau modèle de souris génétiquement modifiées. Dans des conditions physiologiques, l'absence d'OTC intestinal semble avoir un impact limité sur les souris jeunes. Cependant, lorsque l’organisme est confronté à des situations de stress, l’absence de OTC intestinale accroît le risque d’arythmie cardiovasculaire, augmente la taille de l’infarctus après une ischémie-reperfusion myocardique et entraîne une perte de poids rapide en cas de régime hypoprotéique. De plus, afin de contribuer à la littérature sur les effets pharmacologiques de la citrulline, la thèse s’intéresse également à l'impact de la supplémentation en citrulline sur les complications cardiovasculaires induites par l’hypoxie intermittente, caractéristique majeure des patients atteints d'apnée du sommeil obstructive. La supplémentation en citrulline abolit l’augmentation de la pression artérielle et de la taille d’infarctus provoquée par l’hypoxie intermittente.Quelle que soit son origine, la citrulline semble avoir un impact sur les fonctions cardiovasculaires et métaboliques dans des conditions physiopathologiques.

L-Citrulline supplementation is recognized for its potential to confer beneficial metabolic and cardiovascular effects in various chronic pathologies. This is achieved through the elevation of plasma arginine, enhancement of blood flow via vasodilatation, antioxidant properties and stimulation of muscle protein synthesis. Physiologically, almost all mammals can produce citrulline from their intestines through the action of Ornithine transcarbamylase (OTC). Despite the extensive study of citrulline supplementation effects, the role of intestinal citrulline production remains unclear. Hence, this thesis aimed to explore the significance of intestinal citrulline production in cardiovascular and metabolic functions using a novel genetically modified mouse model. Under physiological conditions, the absence of intestinal OTC seems to have a limited impact in young mice. However, when faced with challenging situations, this absence threatens the survival of the organism, leading to increased cardiac arrhythmogenic risks with aging, amplified infarct size upon myocardial ischemia-reperfusion and rapid weight loss under low protein intake. Furthermore, in order to contribute to the literature on pharmacological effects of citrulline, the thesis also investigates the impact of citrulline supplementation on cardiovascular complications induced by intermittent hypoxia, the major feature of obstructive sleep apnea patients. Citrulline supplementation abolishes blood pressure and infarct size increased by intermittent hypoxia.Regardless of its origin, citrulline seems to impact cardiovascular and metabolic functions under pathophysiological conditions.