Action d'un antituberculeux, l'isoniazide, sur la biosynthèse des acides mycoliques

par Annaïk Quémard

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Gilbert Lanéelle.

Soutenue en 1992

à Toulouse 3 .

mots clés

• Antituberculeux
• Tuberculose -- Chimiothérapie
• Acides gras -- Métabolisme
• Mycobactérioses -- Chimiothérapie

Résumé

L'agent pathogene de la tuberculose (m. Tuberculosis) fait partie de la famille des mycobacteries. La paroi mycobacterienne est caracterisee par la presence d'au moins 40% (en poids) d'acides gras specifiques, a tres longue chaine, les acides mycoliques et il a ete postule que leur biosynthese serait la cible d'antibiotiques antituberculeux specifiques des mycobacteries. L'extrait acellulaire synthetisant ces acides est un bon modele experimental pour l'etude de l'action de l'isoniazide. Ce metabolisme lipidique est une cible directe de la drogue et son inhibition n'est pas la consequence de la perturbation d'un metabolisme cellulaire plus general (nad ou pyridoxal phosphate). L'interaction entre l'inh et la multienzyme est rapide et met en jeu d'abord une liaison faible qui se transforme ensuite en une modification irreversible. La reaction-cible serait une etape de transformation de precurseurs de la chaine meromycolique. L'intervention d'une desaturase n'a pu etre prouvee. On peut envisager en alternative une deshydratation d'acides gras hydroxyles. L'etude de souches resistantes a l'isoniazide a permis de confirmer que la biosynthese des acides mycoliques etait une cible primordiale de l'isoniazide mais qu'il existe peut-etre une seconde cible. Un appauvrissement en acides mycoliques de la paroi entrainerait sa fragilisation, qui serait a l'origine de changements morphologiques observes en cytochimie ultrastructurale. L'action bactericide de l'isoniazide pourrait donc etre liee a une deficience de l'enveloppe cellulaire. Il est peu vraisemblable par contre que la biosynthese des acides mycoliques soit le site d'action de l'ethionamide, un autre medicament antituberculeux

Titre traduit

Action of an antituberculous drug, isoniazid, on mycolic acid biosynthesis

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