Syntheses chimiques et etudes biochimiques de nouveaux inhibiteurs reversibles et selectifs des monoamines oxydases a et b. Marquage d'un imao b a l'iode 125 et etude de sa biodistribution

par SALAH GUEDDARI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de René Milcent.

Soutenue en 1992

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Il s'agit d'un travail compose de trois parties, axe sur la recherche de nouvelles molecules a activite inhibitrice des formes a et b de la monoamine oxydase (mao). La premiere partie a ete consacree a la synthese de composes originaux heterocycliques: oxadiazolone, oxadiazinone, et leurs analogues soufres, puis tetrazoles. La deuxieme partie est l'etude de l'inhibition des formes a et b de la mao par ces molecules nouvelles. Les concentrations qui inhibent cinquante pourcent de l'activite mao ont ete determinees par une methode radiometrique. La plupart de ces composes sont des inhibiteurs de la mao b dont la concentration inhibitrice varie de une micromole a une nanomole par litre avec une grande selectivite. Pour un produit iode tres actif et tres selectif, la constante d'inhibition a ete definie ainsi que le mode d'inhibition. Il est reversible. Apres une etude ex vivo, les valeurs du log p de ce produit, ainsi que de quelques autres de la meme serie, ont ete determinees. Les resultats obtenus ont permis d'envisager l'etude radiopharmacologique de cette molecule. Cela constitue la troisieme partie de ce travail. La molecule iodee a ete marquee a l'iode cent vingt cinq, puis purifiee pour etudier sa biodistribution dans le cerveau de rat. Il a ete montre qu'elle traverse la barriere hemato-encephalique pour aller a l'organe cible, le cerveau. Ces nouveaux inhibiteurs de la mao b pourraient trouver leur application dans le traitement des maladies de parkinson et d'alzheimer, ainsi que dans les troubles dus a la senescence. Le derive iode pourrait servir comme sonde radioactive pour le diagnostic des maladies liees a une activite anormale de la monoamine oxydase b

Titre traduit

Chemical synthesis and biochemical studies of new reversible and selective inhibitors of a and b monoamine oxidase. Labelling of an inhibitor of the b monoamine oxidase with hundred twenty five iodine and study of its biodistribution

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