Selection des lymphocytes t cytotoxiques par l'antigene : etude de la diversite des recepteurs t alpha-beta

T cell receptor diversity of antigen-selected cytolytic t lymphocytes

• Auteur / Autrice : Jean-Laurent Casanova
• Direction : Philippe Kourilsky
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1992
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les lymphocytes t cytotoxiques (ctl) reconnaissent l'antigene sous forme de peptide presente par une molecule du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe i. La reconnaissance d'un tel ligand est assuree par le recepteur lymphocytaire t (tcr). Nous avons etudie et compare la diversite des tcr selectionnes par trois peptides antigeniques presentes aux ctl murins par la molecule du cmh de classe i h-2k#d. Les ctl selectionnes par un premier peptide, issu de la proteine circumsporozoite de plasmodium berghei (pbcs), expriment des tcr extremement divers, malgre l'emploi preferentiel d'un segment v. Les segments v, j et j utilises sont nombreux et les regions de jonction v-j et sont tres heterogenes dans leur sequence. Parmi les clones ctl analyses, aucun n'exprime de chaine ou identique a un autre. En revanche, les ctl selectionnes par un second peptide, issu de la molecule d'histocompatibilite humaine hla-cw3, expriment des tcr tres limites dans l'ensemble de leur structure. Peu de segments v, v, j et j sont utilises, et les regions de jonction v-j et sont tres homogenes dans leur sequence. De plus, de nombreux clones ctl expriment une chaine et/ou identique. Ces deux etudes demontrent qu'il existe une grande variation, d'un antigene a l'autre, dans l'etendue de la diversite des tcr au cours de la selection des ctl. De plus, l'antigene hla-cw3 etant homologue au soi, au contraire de l'antigene pbcs, cette variation suggere que la tolerance naturelle aux peptides du soi presentes par les molecules du cmh de classe i peut reduire l'etendue de la diversite des tcr selectionnes par un peptide antigenique homologue au soi. En accord avec cette hypothese, les ctl selectionnes par un troisieme peptide, issu d'une autre molecule d'histocompatibilite humaine, hla-a24, expriment aussi des tcr limites dans leur structure. Les deux sites antigeniques de hla-a24 et de hla-cw3 ne different qu'en une seule position, situee dans la partie amino terminale du peptide, et les tcr selectionnes par chacun des peptides presentent des traits structuraux communs. Parmi les ctl selectionnes par hla-a24, certains reconnaissent aussi hla-cw3 et les tcr exprimes par ceux-ci ressemblent en tous points a ceux exprimes par les ctl directement selectionnes par hla-cw3. En revanche, d'autres ctl selectionnes par hla-a24 ne reconnaissent pas hla-cw3 et expriment des tcr qui different au niveau de la jonction v-j de la chaine de ceux exprimes par les ctl directement selectionnes par hla-cw3. Ces resultats demontrent que la region de jonction v-j de la chaine du tcr interagit avec la partie amino terminale des peptides hla-cw3 et a24. De plus, la selection dans la jonction v-j de la chaine des tcr exprimes par les ctl selectionnes par hla-cw3 ou par hla-a24 de residus charges complementaires de ceux situes dans la partie carboxy terminale des deux peptides, suggere que la jonction v-j de la chaine du tcr interagit avec la partie carboxy terminale des peptides hla-cw3 et a24. Ces resultats suggerent donc que les jonctions v-j des tcr exprimes par les ctl interagissent avec le peptide antigenique de telle sorte que la jonction v-j de la chaine reconnait la partie amino terminale et la jonction v-j de la chaine la partie carboxy terminale du peptide. De plus, ces resultats suggerent que la variation dans l'etendue de la diversite des tcr exprimes par les ctl selectionnes par l'antigene depend en partie de l'homologie du peptide antigenique avec le soi