Contribution a l'etude des phenomenes d'activation des lymphocytes t cd4+ et de leurs dysfonctionnements au cours du syndrome d'immunodeficience acquise (sida)

par Daniel Cefaï et PIERRE ANDRE CAZENAVE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Patrice Debré.

Soutenue en 1992

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

L'activation des lymphocytes t cd4+ via le recepteur de l'antigene cd3/tcr met en jeu au moins trois voies de transduction du signal: a) la voie de la phospholipase c (plc) genere l'ip3 et le diacylglycerol (dag) qui augmentent respectivement la concentration en calcium et les activites proteine kinase c. ; b) la voie des tyrosine kinases implique au moins la p56#l#c#k (associee au cd4) et la p59#f#y#n (associee au cd3); c) la voie de l'adenylate cyclase permet la production d'ampcyclique (ampc). La thapsigargine (tg) induit une mobilisation de calcium intracellulaire et un influx de calcium extracellulaire dans la lignee t jurkat et dans le clone lymphocytaire t cd4+ humain p28d sans production d'ip3. La mobilisation peut donc favoriser l'influx sans activation de la plc. Via la synthese d'ampc et l'inhibition de la plc, la toxine cholerique (ct) altere la mobilisation et l'influx de calcium medies via le cd3 dans les cellules jurkat. Dans un variant de jurkat produisant des taux normaux d'ampc, la ct empeche partiellement la synthese d'ip3 et inhibe l'influx mais pas la mobilisation de calcium. Elle inhibe l'augmentation de calcium induit par la tg et cet effet n'est pas reproduit par des analogues de l'ampc. La ct peut donc inhiber l'influx de calcium independamment de son effet sur la plc et sur l'ampc. Le cd4 agit comme corecepteur dans la reconnaissance antigenique. Par la p56#l#c#k associee a sa partie cytoplasmique, il semble aussi jouer un role plus direct dans l'activation t. Il est aussi le recepteur de la glycoproteine d'enveloppe gp120 du vih-1. Nous montrons que la gp120 soluble inhibe la proliferation du clone p28d ainsi que l'augmentation d'ip3, de dag et de calcium induites via le cd3/tcr en absence de cellules accessoires. Ceci est associe a une baisse de l'expression membranaire de la gp120 et du cd4, liee a l'internalisation de complexes gp120-cd4 dans des compartiments de degradation, et de la quantite totale de p56#l#c#k. Ces donnees confirment le role de l'association cd4-p56#l#c#k dans l'activation t et indiquent que la gp120 soluble peut intervenir dans l'immunosuppression au cours de l'infection par le vih-1

Titre traduit

A study of the biochemical activation events of cd4+ human t lymphocytes and their impairement during human acquired immunodeficiency syndrome (aids)

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