Regulation de l'activite plasmatique de l'activateur tissulaire du plasminogene : roles de l'inhibiteur type-1 des activateurs du plasminogene et du recepteur hepatique specifique de l'activateur tissulaire du plasminogene

par GENEVIEVE NGUYEN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Meyer Michel Samama.

Soutenue en 1991

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Deux aspects de la regulation de l'activite plasmatique de l'activateur tissulaire du plasminogene sont etudies: le controle par l'inhibition par l'inhibiteur type-1 des activateurs du plasminogene (pai-1), et le role du recepteur de clairance specifique sur les hepatocytes. L'importance de l'equilibre t-pa/pai-1 plasmatique est illustree par deux etudes cliniques. L'une porte sur la relation entre l'augmentation du taux de pai activite de base et l'hypofibrinolyse apres stase veineuse, et propose la mesure de l'activite du pai residuel comme critere d'hypofibrinolyse post stase. La seconde etude decrit une diathese hemorragique chez un sujet jeune, associee a un deficit profond en pai-1 plasmatique, demontrant pour la premiere fois le role du pai-1 dans le controle de la fibrinolyse in vivo, et dans la stabilisation du caillot hemostatique. L'existence d'un catabolisme specifique du t-pa est demontree dans des cellules d'hepatome de rat. La fixation (kd=10 nm, bmax=50000 sites/cell. ), l'internalisation et la degradation du t-pa sont independantes du pai-1, et sont mediees par une glycoproteine de m 50 kda, differente du recepteur mannose. Le t-pa se lie aussi aux membranes de foie humain, et l'interaction est mediee par les domaines facteur de croissance epidermique et kringle 2 du t-pa. Grace a une methode quantitative de dosage du recepteur, basee sur l'utilisation du triton x114, une proteine membranaire de 40 kda liant le t-pa a pu etre purifiee par filtration sur gel a partir de membranes solubilisees

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