Synthèse, structure et évaluation de l'activité potentielle anti-sida d'analogues de nucléosides substitués en 1'

par Véronique Faivre-Buet

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique fine

Sous la direction de Gérard Descotes.

Soutenue en 1991

à Lyon 1 .

Le président du jury était Gérard Descotes.

mots clés

• Nucléosides
• Antiviraux
• Sida

Résumé

Dans le cadre de la recherche de nouveaux composes a activite antivirale et plus particulierement anti-sida, nous nous sommes proposes de synthetiser des analogues de nucleosides substitues en position 1 par un groupe methyle ou hydroxymethyle. Ces produits sont des derives de la psicofuranine et de la decoyinine, deux nucleosides naturels a activite biologique anti-cancereuse et antibiotique. Nous avons donc decrit dans un premier temps, une nouvelle approche a la 1-(1-desoxy-d-psicofuranosyl) thymine et la synthese de la 1-(d-psicofuranosyl)-thymine. Une etude rmn, effectuee sur ce nucleoside desoxy en position 1, a montre l'existence d'une conformation privilegiee inhabituelle, a 80% north. Afin d'ameliorer l'acces a ces derives, une nouvelle synthese du d-psicofuranose a ete realisee a partir de la d-ribonolactone. Dans un deuxieme temps, nous avons poursuivi notre strategie en synthetisant des derives desoxy analogues des trois principaux composes anti-sida: a) un nucleoside analogue de l'azt: la 1-(4-azido-6-o-benzyl-1,4-didesoxy-d-erythro-hexulofuranosyl) thymine; b) un nucleoside analogue de la d4t: la 1-(6-o-benzyl-3,4-didehydro-1,3,4-tridesoxy-d-hexulofuranosyl)-thymine; c) un nucleoside analogue de la ddt: la 1-(1,3,4-tridesoxy-d-ribofuranosyl)-thymine. Une etude sommaire par hplc de la cinetique de la coupure glycosidique realisee sur la 1-(1-d-psicofuranosyl)-thymine, son homologue desoxy en position 1 et la 1-(-d-ribofuranosyl)-thymine a confirme l'instabilite du nucleoside desoxy en position 1

Titre traduit

Synthesis, structure and biological activity of potent anti-aids 1-substituted nucleosides analogs

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