Contribution a l'etude analytique, metabolique in vitro et pharmacocinetique d'agents anticancereux de la famille des anthracyclines

par MARIE-ANNICK LE BOT

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Christian Riche.

Soutenue en 1990

à Rennes 1 .

mots clés

• Anthracycline
• Metabolisme
• Pharmacocinetique

Résumé

Le but de ce travail est de contribuer au developpement des connaissances sur les methodes analytiques des anthracyclines, sur le metabolisme in vitro, et sur la pharmacocinetique de l'epirubicine chez l'homme. Les cinq molecules etudiees, la daunorubicine, la doxorubicine, l'epirubicine, l'idarubicine et l'esorubicine sont d'abord presentees puis des etudes analytiques sur l'extraction de ces produits et sur leur degradation photolytique dans le plasma, l'urine et le milieu de culture sont exposees. La cytotoxicite des cinq anthracyclines sur des hepatocytes humains, de rat, et sur des cellules epitheliales de foie de rat en culture est rapportee, ainsi que leur metabolisme in vitro par ces cellules. Les hepatocytes d'homme et de rat en culture primaire metabolisent les cinq anthracyclines suivant les memes voies qu'in vivo. Les specificites d'espece du metabolisme (entre homme et rat) et de substrat (entre les cinq anthracyclines) sont retrouvees dans les cultures d'hepatocytes. Des etudes realisees avec des lignees d'hepatomes humains hep g2 et bc2 et de rat fao, montrent que celles-ci ont conserve la specificite d'espece et de substrat pour l'activite metabolique aldocetoreductase. Par contre, la glucurono-conjugaison de l'epirubicine n'est pas retrouvee. La pharmacocinetique de l'epirubicine presente des differences qualitatives et surtout quantitatives entre les patients ayant des fonctions hepatiques normales ou perturbees. La clairance est abaissee chez les patients alcooliques. La voie de la glucuronoconjugaison de l'epirubicine est effondree chez les patients insuffisants hepatocellulaires

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