Stabilisation par des agents antitumoraux des complexes adn topoisomerase ii-adn : analyse des sequences d'adn engagees dans ces complexes

par PHILIPPE FOSSE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-MARIE SAUCIER.

Soutenue en 1990

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Des travaux recents suggerent que certains composes antitumoraux appartenant a diverses series exercent leurs effets cytotoxiques par un mecanisme impliquant l'adn topoisomerase ii. Ces composes agissent en stabilisant le complexe intermediaire covalent que forme cette enzyme avec l'adn. Le degre de stabilisation du complexe covalent varie en fonction de la sequence du segment d'adn engage dans le complexe et de la structure du compose antitumoral. Nous avons analyse les sequences d'adn engagees dans les complexes covalents stabilises par des composes intercalants ou non intercalants afin de caracteriser pour chacun de ces composes la sequence qui leur permet de stabiliser le complexe covalent. Nos resultats suggerent que ce sont les sequences proches de la coupure transitoire de l'adn, existant au sein du complexe covalent, qui sont impliquees dans la specificite d'action des composes antitumoraux. Nos etudes montrent que deux composes non intercalants de structures differentes (le vp-16 et la genisteine) stabilisent le complexe covalent sur des sequences differentes. D'autre part, l'etude d'analogues structuraux de l'ellipticine (gamma-carbolines) nous a permis de montrer que la specificite de sequence de l'ellipticine est alteree lorsqu'un cycle aromatique de cette molecule est supprime. Au cours de l'etude des gamma-carbolines nous avons egalement montre qu'il existe une relation entre l'activite cytotoxique de ces composes et leur capacite a stabiliser le complexe covalent sur un site specifique de pbr322. A partir de l'analyse de vingt-cinq sequences d'adn engagees dans les complexes covalents stabilises par un derive de l'ellipticine, nous avons deduit la sequence consensus suivante: ancnt(a/g)tnn(g/c)n(a/g) (/ et indiquent respectivement le choix entre deux bases et la coupure transitoire de l'adn au sein du complexe covalent)

Titre traduit

Dna-topoisomerase ii covalent complexes stabilization by antitumor drugs: analyze of the dna sequences involved in the complexes

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