Approche genetique de la maladie maniaco-depressive et de la schizophrenie : problemes methodologiques, etudes d'association et de liaison genetique

par MARION LEBOYER EL CAMARCAT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Buser.

Soutenue en 1990

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les etudes familiales, de jumeaux et d'adoption ont montre que des facteurs de susceptibilite genetique intervenaient dans l'etiopathogenie des troubles de l'humeur et de la schizophrenie. Mais, jusqu'a present, l'identification de ces facteurs de vulnerabilite genetique et de leur mode de transmission n'a pu etre realisee. Cependant, les progres effectues d'une part en genetique, identification de nouveaux marqueurs genetiques polymorphes repartis sur l'ensemble du genome, et d'autre part en clinique, utilisation de methodologies diagnostiques augmentant la fidelite intercotateur, ont renouvele l'espoir de pouvoir identifier les facteurs de susceptibilite genetique des maladies psychiatriques. Apres avoir passe en revue les methodologies genetiques et les donnees issues de leur application a l'etude des troubles de l'humeur et de la schizophrenie, nous avons cherche a repondre a trois questions methodologiques specifiques aux recherches en genetique et psychiatrie: 1) quels sont les criteres de choix des systemes diagnostiques au cours d'etudes familiales? 2) combien de familles nucleaires doit-on reunir pour repliquer un resultat de linkage en psychiatrie? 3) quel est l'impact d'une erreur d'attribution du statut maladie sur les resultats d'une etude de linkage? ceci nous a amene a decrire les strategies cliniques, biologiques et genetiques choisies ici pour tenter de repliquer les premiers resultats de linkage obtenus en psychiatrie. Deux etudes de linkage, entre marqueurs du chromosome 5 et schizophrenie d'une part, et entre marqueurs du chromosome 11 et maladie maniaco-depressive d'autre part, ne nous ont pas permis de repliquer les premiers resultats positifs obtenus avec ces marqueurs genetiques. Par contre, nous avons mis en evidence une association entre un polymorphisme de la tyrosine hydroxylase, situe sur le bras court du chromosome 11, et les depressions bipolaires. Ce resultat nous conduit a souligner les incertitudes qui entourent la realisation d'etudes de linkage en psychiatrie et les avantages que presentent l'application de methodes non parametriques, comme les etudes de paires de germains atteints ou les etudes d'association, utilisant des genes candidats suffisamment polymorphes

Titre traduit

Genetic approach of manic depressive illness and schizophrenia: methodological problems, association and linkage studies

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