Caracterisation des coupures induites sur l'adn de cellules en culture par des intercalants antitumoraux derives de l'ellipticine et etude de leur implication dans la cytotoxicite

par VERONIQUE PIERSON MEUNIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Cros.

Soutenue en 1989

à Toulouse 3 .

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Résumé

Les lesions induites par la pazelliptine dans l'adn de cellules leucemiques en culture ont ete analysees par sedimentation sur gradient de sucrose alcalin et par elution alcaline. La pazelliptine induit des coupures detectables par sedimentation, sans traitement proteolytique. Par elution alcaline, nous avons montre que la pazelliptine induit des coupures simple brin vraies, double brin ainsi que des pontages and-proteine. De plus, les frequences de coupures simple brin et de pontages sont similaires, ce qui suggere une interaction avec la topoisomerase ii, analogue a celle d'autres molecules intercalantes. Nous avons egalement pu detecter des coupures double brin induites par la pazelliptine dans l'adn de noyaux isoles. Une activation metabolique cytosolique ne semble donc pas necessaire a l'interaction de la drogue avec la topoisomerase ii. Afin d'evaluer l'implication des coupures dans la cytotoxicite, nous avons choisi d'etudier 21 derives tricycliques d'analogues de l'ellipticine. Tous ces produits s'intercalent dans l'adn mais il n'existe pas de relation directe entre leur affinite par l'adn in vitro et la cytotoxicite vis-a-vis des cellules ni entre l'affinite et l'induction de coupures simple brin dans l'adn de ces cellules. Par contre, il existe une bonne correlation entre la cytotoxicite et la frequence de coupures, ce qui suggere que ces dernieres pourraient etre responsables de la mort cellulaire

Titre traduit

Characterization of dna breaks induced in cultured l1210 cells by ellipticine derivative antitumor intercalators and their implication in cytotoxicity

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