Étude de l'importance de l'orientation de la fonction carbonylée de carbonyl-3 béta-carbolines sur l'affinité pour le récepteur des benzodiazépines : synthèse d'un nouvel hybride de type diazépino-béta-carboline

Synthesis of rigid analogues of 3-carboxy beta-carbolines; demonstration that the benzodiazepine receptor recognizes preferentially the s-cis conformation of the 3-carboxy group. Synthesis of substituted beta-carboline precursors allowing access to a new type of diazepine-beta-carboline hybrid

• Auteur / Autrice : Gilbert Dorey
• Direction : Robert Hugh Dodd
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs

Benzodiazépines

Mots clés libres

Molécules hybrides

Affinités in vitro

Étude conformationnelle

Analogues rigides

Récepteur des benzodiazépines

β-carboline

Résumé

Les travaux dont cette thèse a fait l'objet sont présentés en trois parties et ont comme base commune la chimie du noyau -carboline-3,4 disubstitué. Notre but était la synthèse de molécules actives au niveau du système nerveux central et en particulier vis-à-vis du récepteur des benzodiazépines. -Le sujet de la première partie de ce mémoire porte sur une étude de la conformation du groupement carbonyle de quelques ligands de type carbonyl-3. β-carboline. Des analogues rigides de β-carbolines carboxylate-3 d'alkyle et de N-alkyl β-carbolines carboxamide-3 ont été synthétisés et leur activité biologique in vitro et in vivo sur le récepteur des benzodiazépines a été évaluée. -La deuxième partie décrit la synthèse d'un analogue semi-rigide d'une molécule hybride qui résulte de l'accolement d'un noyau benzodiazépine et d'un noyau β-carboline. Ce travail complète l'étude des relations structure-activité de cette nouvelle famille de ligands du récepteur des benzodiazépines. -Dans la dernière partie de ce manuscrit nous décrivons les tentatives de synthèse qui nous ont permis d'obtenir un nouvel hybride de type diazépino β-carboline. Les différentes stratégies employées pour arriver à notre molécule cible ont débouché, entre autre, sur la synthèse de β-carboline tétracycliques de très haute activité biologique in vitro.

In the first part of this thesis, the influence of the C-3 carbonyl group conformation of 3-carboxy- β-carbolines on their benzodiazepine receptor affinities was studied. For this purpose rigid -carboline analogues in which the carbonyl group was restrained in an s-cis position were synthesized. Evaluation of the in vitro binding affinities of these derivatives permitted confirmation of our working hypothesis that the s-cis conformation of active 3-carboxy β-carboline is preferentially recognized by the benzodiazepine receptor. In the second part, a contribution to a study of the structure-activity relationships of a new family of benzodiazepine receptor ligands was made. Finally, in the third pan of the thesis, attempts to synthesize a new family of diazepine- β-carboline hybrids are described. The various strategies used for this purpose, of which one was successful, also led to the synthesis of novel tetracyclic ­ β-carbolines displaying very high receptor affinities in vitro.