Synthèse de quelques dérivés de l'hexestrol susceptibles de présenter une activité anti-oestrogène

par Luzolo Masamba Kalemba

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Michel Vilkas.

Soutenue en 1989

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Hexestrol
• Dérivés du méso-hexestrol
• Récepteurs d'oestrogènes
• Activité anti-oestrogène
• Estrogènes
• Hormones -- Récepteurs

Résumé

Le présent travail décrit la synthèse d'un certain nombre de dérivés du meso-hexestrol substitués en ortho d'un seul de ses deux hydroxyles phénoliques, ainsi que leurs interactions avec le récepteur cellulaire d'hormones œstrogènes et leurs effets sur la croissance d'une culture de tumeur mammaire hormono-dépendante (effet œstrogène ou anti-œstrogène). La mise au point de la préparation avec un rendement quantitatif du monoéther méthylique de l'hexestrol a ouvert la voie à la synthèse notamment des bases de Mannich, diéthyl et diméthylaminométhyl-3-hexestrols après déméthylation au BBr₃. A partir de ces composés ou de leurs lodométhylates d'autres dérivés monofonctionnalisés de l'hexestrol ont été synthétisés, tels que les acétoxymethyl-3-, hydroxyméthyl-3-, méthoxyméthyl-3-hexestrols, etc. L'action du malonate de méthyle sodé sur l'ammonium quaternaire de la base de Mannich a permis de préparer après lactonisation plusieurs composés de structure dihydrocoumarinique. L'éthérification du phénol libre du monoéther méthylique par le chlorure de méthoxyéthoxyméthyle suivie de métallation au BuLi et carboxylation par CO₂ ou formylation par le DMF conduit aux carboxy-3- ou formyl-3-hexestrols. Celui-là peut aussi être obtenu par carboxylation directe du monoéther méthylique lithié suivie de déméthylation. Les affinités de ces composés pour le récepteur d'œstrogènes sont meilleures que celles des dérivés disubstitués symétriques du diéthylstilbestrol grâce au noyau aromatique non modifié, mais aucun d'eux ne se lie d'une manière irréversible. On n'observe aucun effet œstrogène ou anti-oestrogène.

Titre traduit

Synthesis of some hexestrol derivatives potential antiestrogens

Résumé

This work describes the synthesis of some new meso-hexestrol derivatives bearing a substituent on one of the two aromatic rings, ortho to the phenolic hydroxyl, in order to study their interactions with the cellular estrogen receptor and their action on the growth of a hormone-dependent mammary tumor cells culture (estrogenic or anti-estrogenic activity). The preparation in a quantitative yield of the hexestrol mono-methyl ether enabled the synthesis of the two Mannich bases 3-diethylaminomethyl- and 3-dimethylaminomethyl-hexestrols after boron tribromide demethylation. These compounds or their methiodides were the starting material for the synthesis of many other monofunctionalized hexestrol derivatives such as 3-acetoxymethyl-, 3-hydroxymethyl-, 3-methoxymethyl-hexestrols, etc. By action of the sodiomalonic ester on the methiodide of 3-dimethylaminomethyl­hexestrol, followed by lactonisation, several dihydrocoumarinic compounds were obtained. The etherification of the free phenol or hexestrol mono-methyl ether by methoxyethoxymethyl chloride, followed by BuLi metallation and subsequent CO₂ carboxylation or DMF formylation yielded resp. The 3-carboxy- or 3-formyl-hexestrols after BBr₃ demethylation. The former could also be obtained by direct carboxylation of the lithium salt of the monomethyl ether (Kolbe-Schmitt reaction) followed by demethylation. The binding affinities of these compounds for the estrogen receptor are higher than those of symetrically disubstituted diethylstilbestrol derivatives, owing to the unmodified phenolic ring, but there is no irreversible linkage to the protein. No estrogenic or anti-estrogenic activities have been observed.