Synthèse et activité biologique d'analogues peptidiques et pseudo-peptidiques des neurokinines
par Pascal Schmitt
Thèse de doctorat en Sciences biologiques
Sous la direction de Robert Michelot.
Soutenue en 1989
à Paris 11 .
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Résumé
Chez les mammifères, les neurokinines représentées par la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) et la neurokinine B (NKB) sont des neuropeptides, qui possèdent une séquence c-terminale commune et appartiennent à la famille des tachykinines. Leur spectre d'activité biologique est très diversifie. Ainsi, dans le système nerveux central, les neurokinines occupent une position stratégique dans la transmission des stimuli nociceptifs. A la périphérie, les neurokinines provoquent la contraction de divers muscles lisses (iléon, trachée, vessie. . . ) Et stimulent certaines glandes exocrines (glandes salivaires, pancréas. . . ). Notre étude concerne la synthèse et l'activité biologique d'analogues peptidiques et pseudo peptidiques des neurokinines. Nous avons montré qu'il est possible, par une simple acylation N-terminale du pentapeptide commun aux neurokinines, d'aboutir à des activités agonistes supérieures a celles des neuropeptides naturels de dix ou onze acides aminés. D'autre part, après incorporation de résidus d-tryptophane (en position 7 et 9) dans la séquence peptidique de base du penta peptide SP (7-11), nous avons obtenu des activités antagonistes comparables aux meilleures décrites. Enfin, nous avons remplacé dans la structure des agonistes sélectifs des récepteurs des neurokinines, certaines liaisons peptidiques (CO-NH) par une liaison de type methylene-amino (CHH2-NH) afin de bloquer la protéolyse de ces peptides et pour augmenter leur activité biologique. L'ensemble de ce travail représente une ouverture tant au niveau de l'étude des relations structure-activité que de la pharmacologie des neurokinines
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Titre traduit
Synthesis and biological activity of peptide and pseudo-peptide analogs of neurokinins
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