Synthèse itérative de lactones α, β-ethyléniques à cycle moyen : hydrolyse enzymatique de lactones saturées

Iterative synthesis of α, β-ethylenic medium-ring lactones : enzymatic hydrolysis of saturated lactones

• Auteur / Autrice : Elie Fouque
• Direction : Gérard Rousseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Estérases

Hydrogénation

Stéréochimie

Lactones

Mots clés libres

Cycle moyen

Enoxysilane

Chlorocarbénoïde

Dédoublement

Hydrolyse enzymatique

Résumé

Dans ce mémoire de thèse, nous proposons une nouvelle voie d'accès aux lactones alpha, bêta-éthyléniques à cycle moyen par une méthode d'agrandissement de cycle, qui, utilisée de façon récurrente permet à chaque itération d'incorporer dans le squelette laconique un atome de carbone porteur ou non d'un substituant. Dans le premier chapitre, après un exposé concernant la préparation des éthers d'énols triméthylsilyliques de lactones, nous étudions la réaction de ces énoxysilanes avec trois chlorocarbénoïdes différents. Les adduits cyclopropaniques ainsi obtenus, conduisent thermiquement aux lactones alpha, bêta-éthyléniques d'agrandissement de cycle. A l'aide de cette méthode, nous avons préparé avec des rendements satisfaisants des lactones alpha, bêta­ éthyléniques non substituées, méthylées ou fluorées en alpha, de taille comprise entre 7 et 10 maillons. Dans le second chapitre, nous étudions les propriétés spectroscopiques ainsi que quelques propriétés chimiques de ces lactones insaturées à cycle moyen. Nous mettons en évidence les différences importantes existant entre les composés de stéréochimie E et Z. Par hydrogénation catalytique en phase hétérogène, nous préparons les lactones saturées correspondantes, réalisant ainsi la dernière étape de la séquence et rendant la méthode itérative. Dans le troisième chapitre, nous présentons une nouvelle méthode de préparation des lactones à cycle moyen optiquement actives méthylées en alpha de l'atome d'oxygène, par dédoublement cinétique catalysée par des hydrolases. En utilisant l'estérase de foie de porc (PLE) ou l'estérase de foie de cheval (HLE) sous forme de leur extrait acétonique, en milieu aqueux, l'hydrolyse de ces alkanolides procède de façon hautement énantiosélective. Ainsi le (S)-(+)­ octanolide-7, le (S)-(+)-nonanolide-8 et le (S)-(+)-décanolide-9 ((S)-(+)-phoracantholide I) ont été isolés avec un bon rendement et un excès énantiomérique supérieur à 95%.

In this thesis, we report a new method for the preparation of alpha,beta-ethylenic medium ring lactones involving a ring enlargement method which can be used in an iterative way allowing, at each iteration, the incorporation of a carbon atom, substituted or not, in the lactonic skeleton. In the first chapter, is reported the preparation of trimethylsilyl enol ethers of lactones, then the reaction of these enoxysilanes with three different chlorocarbenoids. The cyclopropane adducts so obtained, are thermally transformed into alpha, beta-ethylenic ring expanded lactones. By this way we have prepared in satisfactory yields alpha unsubstituted, alpha methylated or alpha fluorinated 7 to 10 membered alpha,beta-ethylenic lactones. In the second chapter, we study spectroscopic and chemical properties of these unsaturated medium ring lactones. We outline large differences between E and Z isomers. By catalytic heterogeneous hydrogenation we prepare the corresponding saturated compounds, allowing thus the last step of this iterative method. In the third chapter, we present a new method for the preparation of optically active medium ring lactones, methylated in the alpha position of the oxygen atom, by an hydrolase-catalyzed kinetic resolution. Using pig liver esterase (PLE) or horse liver esterase (HLE) (acetone powder), in aqueous phase the hydrolysis is performed with a high enantioselectivity. Thus, (S)-(+)-7- octanolide, (S)-(+)-8-nonanolide and (S)-(+)-9-decanolide ((S)-(+)-phoracantholide I) have been isolated in good yield and enantiomeric excess (over 95%).