La réaction de coupure réductrice des dérivés allyliques par l'hydrure de tributylétain catalysée par un complexe soluble du palladium : utilisation en chimie des groupements protecteurs et application à la synthèse peptidique sur support solide

par Olivier Dangles

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de François Guibé.

Soutenue en 1989

à Paris 11 .

mots clés

• Substitution allylique
• Hydrure de tributylétain
• Synthèse peptidique sur support solide
• Allyloxycarbonyle
• Substitution (chimie)
• Palladium
• Tributylétain
• Groupements protecteurs (chimie)

Résumé

La réaction de substitution nucléophile allylique de Trost et Tsuji, catalysée par un complexe soluble du palladium, est ici considérée du point de vue du groupe partant elle apparait donc comme une réaction de déprotection de diverses fonctions de la chimie organique initialement protégées sous forme de dérivés allyliques. L'hydrure de tributylétain, qui acquiert en présence d'une quantité catalytique de palladium, une grande réactivité de donneur d'hydrure, est le nucléophile entrant. La coupure réductrice des dérivés allyliques par le système hydrure de tributylétain-palladium est instantanée à température ambiante et hautement sélective ; elle fait l'objet de deux applications en synthèse peptidique sur support solide : -la déprotection de la fonction amine des acides aminés, protégée par le groupement allyloxycarbonyle. Cette étude s'achève par la synthèse d'un peptide biologique, la substance P, sur support classique (résine méthylben­ zhydrylamine), -la coupure, au terme d'une synthèse peptidique classique [stratégie Boc] d'un lien ester allylique reliant le résidu C-terminal et le polymère. Le peptide ainsi obtenu est un segment protégé utilisable en synthèse convergente.

Titre traduit

The reductive cleavage of allylic derivatives with tributyltin hybride catalyzed by a soluble palladium complexe : application to protective groups chemistry and solid phase peptide synthesis

Résumé

The palladium catalyzed nucleophilic substitution of allyl derivatives- the Trost-Tsuji reaction- is viewed here for its leaving group entity. It appears, there-fore, as a deprotection procedure for various functional groups initially protected as their allyl derivatives. Tributyltin hydride, whose hydride donor properties are considerably enhanced in the presence of catalytic amounts of palladium complexes, is the entering nucleophilic species. The hydrostannolytic cleavage of allyl derivatives by palladium catalyst/tributyltin hydride system is highly selective and instantaneous at room temperature. Two applications of this reaction to solid phase peptide synthesis are described: -the deprotection of the amino group of amino-acids and peptides, initially protected by the allyloxycarbonyl group. The reaction has been repeatedly used in the synthesis of the biologically active undecapeptide substance P which was carried out on a classical p-methylbenzhydrylamine resin support, -the cleavage of an allylic resin-peptide link after the assembly of the peptide chain had been carried out under standard conditions (Boc strategy). Such method allows the obtention of free protected peptide fragments which con be later used in convergent synthesis.