Origine des anticorps anti-tissus apparaissant dans des hepatites medicamenteuses de type immuno-allergique

par CATHERINE PONS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Daniel Mansuy.

Soutenue en 1989

à Paris 7 .

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Résumé

A l'origine de cette etude, des auto-anticorps anti-lkm2 (liver kidney microsomes) avaient ete detectes par immunofluorescence indirecte sur coupes de foie de rats dans le serum de patients ayant fait une hepatite apres prise d'acide tienilique (diflurex). Il avait ete montre au laboratoire que ces anticorps sont diriges contre un cytochrome p-450 humain responsable du metabolisme du medicament, le cytochrome p-450-8. Nous avons emis une hypothese quant au mecanisme conduisant a l'apparition de ces auto-anticorps et elabore un modele d'etude chez l'animal. Nous avons tout d'abord determine, par differentes techniques biochimiques, la proteine hepatique de rats reconnue par les anticorps anti-lkm2. Ces anticorps reagissent de facon croisee avec une forme constitutive de cytochrome p-450 hepatique de rat, le cytochrome p-450-ut-a qui est majoritaire dans le foie de rats non traites. Cette reconnaissance croisee permet de comprendre le test clinique de detection des anticorps anti-lkm2 sur coupes de foie de rats. Nous avons ensuite montre qu'un traitement des rats par l'acide tienilique, apres certaines inductions hepatiques, fait apparaitre a la surface de leurs hepatocytes un neo-antigene reconnu par les anticorps anti-lkm2. Afin de generaliser le mecanisme d'apparition d'anticorps anti-tissus propose, nous nous sommes interesses a l'hepatite induite par l'iproniazide (marsilid) ou des anticorps specifiques anti-mitochondries (anti-m6) ont ete detectes dans le serum des patients. Nous avons montre que ces anticorps reconnaissaient une proteine de la membrane externe des mitochondries de foie humain, la monoamine oxydase b (mao b) qui est inhibee de facon irreversible par l'iproniazide. Il s'agit du troisieme exemple d'hepatite medicamenteuse de type immunoallergique avec apparition d'anticorps anti-tissus ou ces anticorps semblent diriges contre une proteine responsable de l'activation metabol

Titre traduit

Origin of the appearence of anti-tissue antibodies in drug-induced immunoallergic hepatitis

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