Rythmes de la pharmacocinetique et de la pharmacodynamie de trois agents anticancereux (cisplatine, oxaliplatine et carboplatine) chez la souris : approche de leurs regulations

par ABDERRAZAK BOUGHATTAS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Francis Lévi.

Soutenue en 1989

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Trois complexes de platine, doues d'activite anti-cancereuse, ont fait l'objet d'etudes chronopharmacologiques comparees, dans le but d'identifier les principaux mecanismes responsables des rythmes de tolerance chez la souris: cisplatine (cddp), oxaliplatine (1-ohp) et carboplatine (cbdca). La tolerance estimee par la survie de la souris a ces trois agents suit un rythme circadien semblable et de tres grande amplitude. Il existe aussi un rythme ultradien (periode =12 h) et infradien (=1 an). L'heure de meilleure tolerance circadienne se situe toujours au voisinage du pic de la temperature corporelle prise comme rythme marqueur, c'est-a-dire lors de l'administration de chacun de ces medicaments vers le milieu de la phase d'activite nocturne, et ce bien que les systemes cibles affectes soient differents. Ceux-ci sont la moelle osseuse (cddp, 1-ohp, cbdca), le rein (cddp), la muqueuse jejunale (1-ohp) et la muqueuse colique (cbdca). Les rythmes de toxicite hematologique, renale et gastrointestinale sont similaires a ceux observes pour la survie. Les rythmes circadiens de toxicite persistent, que l'administration de ces agents soit unique ou repetee. Dans ce cas, les differences de toxicite liees a l'heure d'administration peuvent meme s'accentuer. Il existe une correlation entre la variation rythmique de la pharmacocinetique du cddp et du cbdca et celle de leur toxicite. L'heure de moindre toxicite de ces deux agents correspond a une demi-vie de distribution (t 1/2 ) et d'elimination (t 1/2 ) et a une fixation tissulaire minimale. Une telle correlation n'est pas retrouvee pour le 1-ohp. Le noyau suprachiasmatique (nsc) est reconnu comme une des principales horloges biologiques qui gouvernent les rythmes circadiens. L'hypothese d'un controle central sur les rythmes de toxicite du 1-ohp, a ete etudiee par blocage de l'activite du nsc apres inhibition de la synthese serotoninergique par la pcpa chez le rat. Se

Titre traduit

Circadian rhythms in pharmacokinetics and pharmacodynamics of three anticancer agents (cisplatin, oxaliplatin and carboplatin) in mice: an approach towards their regulations

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