Synthese et caracterisation d'activateurs potentiels des macrophages : analogues pseudo-peptidiques du muramyl dipeptide

par Pascal Breton

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Roger Mayer.

Soutenue en 1989

à Orléans .

mots clés

Résumé

Dans le but de developper une approche immunotherapeutique anti-cancereuse, nous avons elabore une serie d'acyl-pseudopeptides non glycosyles, d'hydrophobicite variable, du type r1-xxxch#2od(l)-ala-ala-d-glulys(r2)-nhet-nh2 (r1=ac, boc ou lauroyle; xxx=gly ou ser; r2=ch#3cooh,h ou ch#3cooh,h-gly), susceptibles de stimuler efficacement l'activite anti-tumorale des macrophages et dont l'extremite n-terminale mime une partie de la structure de l'acide n-acetyl muramique contenu dans le muramyl dipeptide (mdp). La preparation de ces nouvelles molecules est decrite et, en particulier, la mise au point d'une synthese originale des pseudo-dipeptides du type oxymethylene, qui implique la formation d'un -lactame comme intermediaire. Les pseudo-penta- et hexapeptides ont ete obtenus sous forme de racemiques. La resonance magnetique nucleaire et la chromatographie liquide haute performance ont permis de mettre en evidence et d'isoler chaque diastereoisomere dont la configuration absolue a ete determinee. Une etude conformationnelle preliminaire nous laisse penser que ces nouveaux composes peuvent adopter une structure tridimensionnelle, en solution dans le dmso, proche de celle qui a ete decrite pour le mdp. L'activite immunomodulatrice de ces pseudo-peptides, libres ou lies a un transporteur macromoleculaire du type serum albumine bovine ou poly-l-lysine, a ete examinee en mesurant leur capacite a activer les proprietes anti-tumorales des macrophages

Titre traduit

Synthesis and characterization of macrophage potential activators: pseudo-peptidic analogs of muramyl dipeptide

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