Réduction et oxydation microbiologiques : une voie nouvelle d'accès aux synthons chiraux ou aux substances naturelles

Microbial reduction and oxidation : a new access to chiral synthons or natural compounds

• Auteur / Autrice : Jamaleddine Ouazzani Chahadi
• Direction : Robert Azerad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques. Microbiologie appliquée
• Date : Soutenance en 1988
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Monooxygénases

Isomérie

Mots clés libres

Oxydation stéréosélective

Eldanolide

Dicétone cyclique

Céto cyclique

Synthèse chirale

Réaction microbiologique

Réduction asymétrique

Baeyer-Villiger

Résumé

Les différentes spécificités catalytiques de deux systèmes enzymatiques in vivo ont été utilisées pour préparer à partir de 1,4-cyclohexanediones 2,5 substituées, des cétols 4S ou 4R optiquement purs. Ces cétols portant jusqu’à trois centres asymétriques conduisent par oxydation selon Baeyer-Villiger suivie d'une déshydratation, à des synthons lactoniques asymétriques insaturés très intéressants. La déshydrogénase de Curvularia lunata, qui est exprimée dans des conditions faiblement aérobies en présence de glucose ajouté, réduit des 1,4-cyclohexanediones 2,5 substituées de manière régio- et stéréospécifique et conduit à des cétols 4S optiquement purs. La monooxygénanse de Curvularia lunata, exprimée dans des conditions de forte aération et en absence d'une source de carbone, oxyde les cétones en lactones, exactement comme les peracides dans la réaction chimique équivalente (réaction de Baeyer-Villiger). On a démontré, pour la première fois que cette enzyme est hautement énantiosélective. En effet, à partir de cétols racémiques, cette enzyme oxyde exclusivement l'énantiomère 4S, le cétol 4R résiduel peut être récupéré optiquement pur. On a aussi monté que cette activité oxydante est inductible aussi bien par l'énantiomère 4R du cétol que par l'énantiomère 45; dans les deux cas, sa stéréosélectivité reste identique. En parallèle à ces réactions enzymatiques, une étude de mise au point des réactions chimiques impliquées, et de recherche de réducteurs chimiques régiosélectifs a été menée. De plus, on est parvenu à la caractérisation chimique complète des lactones obtenues. La combinaison des deux réactions enzymatiques décrites, associée à la réaction de Baeyer-Villiger, a permis à titre de modèle d'application, la synthèse des quatres isomères de l'eldanolide, phéromone sexuelle d'Eldana saccharina, parasite de la canne à sucre.

The different catalytic specificities of the two enzymic systems were used, in vivo, to prepare opticallypure ketols, from substituted 1,4-cyclohexanediones. These ketols, bearing one to three asymetric centers, were oxidized in a Baeyer-Villiger reaction, and dehydrated to form unsatured asymetric lactones. Such lactones are potential chiral synthons or natural products. A dehydrogenase present in Curvularia lunata cells is able to reduce 2,5 substitued 1,4-cyclohexanediones with a high regio and strereospecificity, leading to optically pure 4S ketols. A monooxygenase present in Curvularia lunata cells, is able to oxidize ketones to lactones, exactly as peracids in the chemical Baeyer-Villiger reaction. We have demonstrated, for the first time, that this enzyme is highly enantioselective. From a racemic mixture, was lactonized exclusively the 4S ketol, and the residual 4R ketol can be recovered optically pure. This monooxygenase is fally induced by the 4S ketol as well by the 4R enantiomer; however, it exhibit always the same stereospecificity. In parallel to these enzymic reactions, we have studied some equivalent chemical reactions, mainly regioselective chemical reductions. Furthemore, we have established the complete structure of all the lactones synthetised. The combination of these enzymic reactions, associated to equivalent chemical reactions, allow to prepare the four isomers of eldanolide, the wing gland pheromone of an african sugar cane borer, Eldana sacchariana.