Synthèse d'hydrates de carbone, de sucres fluorés et d'analogues d'avermectine

Synthesis of carbohydrates, of fluoro-carbohydrates and of avermectin analogues

• Auteur / Autrice : Christophe Bliard
• Direction : Gábor Lukács
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1987
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)
• Jury : Président / Présidente : Michel Vilkas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gábor Lukács, Michel Vilkas, André Lubineau, Ladislas Szabo, Dominique Lucas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : André Lubineau, Ladislas Szabo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiparasitaires

Avermectines

Mots clés libres

Carbohydrates

Oléandrose

Milbémycine

Synthèse fluorocarbohydrate

Avermectine-B₁a

Gem-difluorocarbohyorates

Macrocycle

Lactone

Glycosylation

Stéréosélectivité

Fluoration

C-glycoside

Glycosyle halogénure

Fluor composé organique

Lactone

Résumé

Les avermectines sont des composés antiparasitaires possédant une activité exceptionnelle ; ils sont obtenus par culture de microrganismes. Ce travail présente la synthèse de plusieurs analogues de l'avermectine-B₁a dans le but d'améliorer ses propriétés biologiques. Le premier chapitre présence une revue des propriétés biologiques, chimiques et structurales des avermectines ainsi que les études de métabolisme qui nous ont guidés dans le choix de nos analogues. Ceux-ci sont obtenus par dégradation partielle du composé naturel, protection sélective suivie ce qlycosylation avec différents analogues de l'oléandrose obtenus par synthèse. Le second chapitre présente la synthèse des analogues fluoré de l'aoléandrose et l'obtention des analogues fluorés de l'avermectine. A cette occasion, une nouvelle réaction de migration d'un groupement anomérique dans les sucres de type ∝-manno est développée. Le troisième chapitre présente la synthèse d'analogues non fluorés de l'oléandrose et la réalisation de plusieurs des analogues de l'avermectine-B₁ a correspondants. Les preuves de structure (méthodes spectroscopiques) ainsi que l'activité biologique de plusieurs de ces analogues sont présentées au chapitre IV.

The work presented in this thesis deals with the synthesis of various analogues of avermectin-b₁a, a recently discovered Patent anthelmintic agent. In the first chapter we describe the discovery, structure determination, chemical properties, and biological activity of the members of the avermectin family. The important role of the di-oleandrose disaccharide branched on the polycyclic macrolide, in the biological activity, is pointed out. The aim of this work was to synthesize a more resistant analogue in order to delay the metabolic hydrolysis of the terminal sugar unit, essential for a good activity. We attempted to increase the strength of the glycosidic linkage between the two oledandrose units by introducing electron withdrawing atoms at the C-2" position or by modifyingThe stereochemistry of the second oleandrose unit. In the second chapter we disclose the synthesis of several fluorinated oleandrose derivatives and their glycosidation with the protected avermectin monosaccharide. A new migration process of the anomeric group is included in the synthesis as a key step. Unexpectedly, glycosyl fluorides appear to be stable under a variety of reaction conditions and we use them as synthetic intermediates. Oleandrose derivatives bearing C-2 geminal difluoro substituants are obtained by treating a C-2 fluoroglycal with either xenon difluoride or trifluoromethyl hypofluorite. The third chapter deals with the synthesis of hydroxylated, aminated, and stereisomeric analogues of oleandrose and their incorporation into the corresponding avermectin framework by glycosidation. And finally the fourth chapter deals with the structure determination of different avermectin analogues on the basis of spectroscopie data. The biological activity of these new avermectin derivatives has been tested, however, due to a patent problems only part of the results is revealed. Sorne of these compounds appear to have a higher activity against ectoparasites than the natural product.