Conception, synthèse et pharmacologie d'analogues de la dynorphine, agonistes et antagonistes, sélectifs des récepteurs opioides de type kappa
par Jean-Edouard Gairin
Thèse de doctorat en Pharmacologie
Sous la direction de Jean Cros.
Soutenue le 20-10-2016
à Toulouse 3 .
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Résumé
Il existe au moins trois grands types de site de liaison des substances opioides, mu, delta et kappa. Leur etude et leur caracterisation seront d'autant plus aisees et precises qu'elles se feront en utilisant des ligands, agonistes ou antagonistes, selectifs d'un type de site opioide donne. En prenant la dynorphine a comme ligand endogene de reference, nous avons concu la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) ou dpdyn. Ce peptide est un agoniste tres affine et tres selectif des recepteurs de type kappa. Il peut cependant etre degrade a 25c en presence d'une suspension membranaire de cervelet de cobaye, cette degradation s'effectuant principalement par coupure de la liaison tyr-gly. Le marquage de cette molecule par l'iode radioactif conduit a l'obtention d'une sonde monoiodee de haute radioactivite specifique, permettant une etude directe (localisation notamment) des sites kappa. L'introduction de deux ou trois residus d-tryptophane dans la sequence de dpdyn peut conduire a des analogues possedant des proprietes antagonistes. Toutefois l'antagonisme observe est faible et peu selectif. Enfin, apres injection intracerebroventriculaire chez la souris, la d-pro#1#0-dynorphine (1-11) presente une activite analgesique dans le test des crampes abdominales mettant en jeu une douleur d'origine chimique viscerale. Cet agoniste est par contre inactif dans le test du tail-flick faisant intervenir une douleur thermique cutanee. Ce profil d'activite analgesique semble etre caracteristique des agonistes de type kappa
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