Sur l'application industrielle de la réaction de Pictet-Spengler pour la synthèse d'intermédiaires au squelette morphinane

par Philippe Peter

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Pierre Fleury.

Soutenue en 1986

à Mulhouse .

mots clés

• Morphine
• Alcaloïdes

Résumé

Le mémoire est consacré à la synthèse de la p-méthoxybenzyl-1-méthyl-2 octahydro-1,2,3,4,5,6,7,8 isoquinoléine. Cette quinoléine est un précurseur de l'alcaloïde dextrométorphane connu pour ses propriétés antitussives. Dans ce cadre, il a été examiné : 1) une nouvelle synthèse du p-méthoxyphénylacétaldéhyde, composé connu pour son instabilité notoire. Il a été obtenu par traitement thermique dans un système biphasique toluène-acide acétique de l'époxy-p-méthoxycinnamate de potassium. Le rendement est supérieur a 90% ; 2) la condensation de cet aldéhyde avec la (cyclohéxène-1 yl)-2 éthanamine, qui conduit à la (cyclohéxène-1 yl)-2-n(e)-p-méthoxystyryl N-méthyléthanamine. Cette énamine dont la structure a été confirmée par RMN est, elle aussi, obtenue avec un rendement voisin de 95% ; 3) la cyclisation de l'énamine précédente en isoquinoléine. L’utilisation d'un milieu toluénique et d'acide p. Toluènesulfonique pour la réalisation de cette cyclisation de Pictet-Spengler a permis d'isoler l'isoquinoléine avec un rendement supérieur a 88%. La base est par la suite purifiée par précipitation de l'oxalate. Dans une dernière partie on décrit l'utilisation de la N-benzyl-(cyclohéxène-1 yl)-2 éthanamine ou d'analogues optiquement actifs dans le but d'obtenir les énamines benzylées correspondantes par réaction avec le p-méthoxyphénylacétaldéhyde. L'isoquinoléine benzylée est obtenue dans les mêmes conditions que son analogue méthylé; avec des substituants benzyliques optiquement actifs ; le rendement devient toutefois très faible et l'induction asymétrique reste modeste. En conclusion ce travail a montré que la synthèse de Pictet-Spengler peut devenir une voie d'accès exploitable pour la production du dextrométorphane

Titre traduit

Industrial application of the Pictet-Spengler reaction for the synthesis of intermediates to the morphinane skeleton

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