Synthèse et étude de nouveaux analogues tetracycliques et tricycliques des ellipticines et aza-9 ellipticines

par Nguyen Chi Hung

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Emile Bisagni.

Soutenue en 1985

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Spectre Rmn
• Cycle 6 chainons
• Hétérocycle oxygène azote
• Furo Pyridine Derive
• Pyrrolo (3,2-C) Pyridine(Methyl-1)|Ent
• Pyrrolo (3,2-C) Pyridinecarbaldehyde-2(Chloro-4 Methyl-1)
• Composés aromatiques
• Composés bicycliques

Résumé

La présente thèse concerne la synthèse de nouveaux analogues tétracycliques et tricycliques des Ellipticines et aza-9 Ellipticines, ainsi que l'étude de L'étude de leurs propriétés biologiques. L’étude de la lithiation des furo-et pyrrolo [3,2-c] pyridines présentée dans le premier chapitre montre que l'échange avec le ter. Butyl lithium s'effectue sur le sommet 2 de ces hétérocycles. Cela permet d'accéder à divers dérivés fonctionnalisés sur leur sommet 2 à partir desquels nous avons pu accéder d'une part à des pyrido [4,3-b] benzo [f] indoles et d'autre part à des pyrido [3',4': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines fonctionnalisés sur leur sommet 1. En particulier l'atome de chlore sur cette position a été substitué par diverses chaînes polyaminées (Chapitres II et III). La mise au point d'une méthode générale d'accès aux hydroxy- 4 (et amino-4) alkyl-5 -1H-pyridones-2 (Chapitre IV) a permis par ailleurs d'élaborer une seconde synthèse, plus générale et moins laborieuse, des pyrido [3',4': 4,5] pyrrolo [3,2-c] pyridines déjà mentionnées (Chapitre V). Dans la partie confidentielle de cette thèse (Chapitre VI), une voie d'accès à d'autres analogues des Ellipticines a été mise au point. Parmi les composés obtenus et notamment parmi les dérivés des pyridopyrrolopyridines substituées en 1 par une chaîne polyaminée, plusieurs manifestent des propriétes antitumorales dignes d'intérêt (Chapitre VII).

Titre traduit

Synthesis and study of new tetracyclic and tricyclic analogues of Ellipticines and 9-azaellipticines

Résumé

This work concerns the synthesis of new tetracyclic and tricyclic analogues of Ellipticines and 9-aza Ellipticines. The lithiation of furo- and pyrrolo [3,2-c] pyridines and subsequent condensation of the lithiated species with various electrophiles leads to 2-functionnalized derivatives of these heterocycles. Starting from the newly obtained intermediates, pyrido (4,3-b] benzo [f] indole and pyrida (3',4' : 4,5] pyrrolo ,[3,2-c] pyridine 1 -Chloro derivatives have been synthesized by multistep sequences (Chapters I,II and III). In chapter IV, a general route to 4-hydroxy (and 4-amino) 5-alkyl -1H- 2-Pyridones is described. Starting from 4-hydroxy 5- methyl -1H- 2-Pyridone, pyrido [3',4' : 4,5 ]- pyrrolo [3,2-c] pyridines have then been obtained by a second route which is more general and convenient that the preceding one (Chapter V). Between various pyridopyrrolopyridines which have a dialkylaminoalkylamino side chain at their 1-position, several have shown interesting antitumor properties.