Thèse soutenue

Synthèse, structure et pharmacologie de nouveaux composés apparentés à l'halopéridol
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Auteur / Autrice : Jacques Bassus
Direction : Henri Pachéco
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences
Date : Soutenance en 1985
Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Lyon, INSA
Jury : Président / Présidente : Henri Pachéco

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Ce travail a eu pour objet la recherche de nouvelles butyrophénèones à activité neuroleptique 45 composés ayant pour formule générale : x-〘〙-co-cH2-cH2- cH2-Nᴾզ , X = Cl ou F ont été préparés. 7 séries différentes sont obtenues suivant la nature de l'hétérocycle azoté : imidazolidine-l’ et analogues à cycle ouvert : éthylènediamines 2; (alcoxycarbonyl-l’alcoyl-1’)-4 pipéridinols-4 3 ; triaza-1,3,8 spiro [4,5] décanes 4 et oxadiaza-1 , 3 ,9 spiro[5,5]undécanes 5 :et dialcoyl-2,5 dioxa- 1,3 aza-9 spiro[5,5]undécanes 6. Le schéma général de synthèse consiste à condenser une chloro-4 halogèno-4' butyrophénone avec l'azote secondaire d'un hétérocycle pipéridinique. Ce dernier est obtenu généralement à partir de benzyl-1 pipéridone-4 par action des réactifs appropriés sur la fonction cétone, suivie d 'une débenzylation par hydrogènolyse. Nous avons par ailleurs été amenés à synthétiser des azonia-5 spiro [4, 5]décanes 2 et un intermédiaire de synthèse qui est une butyrophénone: la [(p-fluorobenzoyl)-3 propyJ] - 1 α-tétrahydropyrannyloxy-4 pipéridine 8. Les tests qu’ont effectués les pharmacologues ont permis de sélectionner quelques composés intéressants dont 2 ont un profil pharmacologique (6,X=F,R=R'=H et 8) voisin de celui de l’halopéridol, neuroleptique de référence en série butyrophénone; avec de bons indices pharmacotherapeutiques. Les composés 2 sont dénués d ' activité neuroleptique mais sont de bons inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. Parallèlement , une étude stéréochimique a été réalisée. Nous avons mis en évidence par IR et RMN que les imidazolidines N-substituées l’existant en équilibre avec leur forme ouverte imine. Enfin, l’étude conformationnelle des dioxa-1 ,3aza 9-sPiro [5 ,5] undécanes. 6. Montre qu 'ils existent sous 4 conformations différentes. L'étude des spectres RMN et l' évaluation des énergies de conformation a permis d'en calculer le pourcentage à l'équilibre.