Contrôle de la progression tumorale broncho-pulmonaire par FHIT : Implication du récepteur HER2

par Amina Jouida

Projet de thèse en Sciences - STS

Sous la direction de Béatrice Nawrocki-raby.

Thèses en préparation à Reims , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences, Technologies, Santé , en partenariat avec (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques (laboratoire) depuis le 11-09-2013 .


  • Résumé

    Les cancers du poumon non à petites cellules étaient traités jusqu'à ces dernières années comme une maladie unique sans tenir compte du type histologique et de la complexité biologique des tumeurs. Grâce à une approche multidisciplinaire (clinique, radiologique, moléculaire et pathologique) qui a permis la mise en place d'une nouvelle sous-classification pathologique et moléculaire des tumeurs, on assiste actuellement à l'émergence de traitements individualisés. Cependant, les nouvelles thérapies ciblées ne concernent que des sous-groupes de patients en général atteints d'adénocarcinomes. De plus, ces traitements sont basés sur des anomalies moléculaires qui ne sont ni diagnostiques, ni pronostiques quant à la progression de la tumeur. L'une des étapes-clés et précoces de la progression métastatique des tumeurs épithéliales est l'invasion tumorale. Au cours de cette étape, on assiste à des phénomènes de dédifférenciation des cellules tumorales avec la perte de caractéristiques épithéliales et l'acquisition d'un phénotype mésenchymateux. Ce processus est appelé transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Il a été montré que les cellules tumorales qui ont subi une TEM développent une résistance aux thérapies anti-cancéreuses conventionnelles et ciblées. Au sein de l'unité INSERM UMR-S 903, nous nous intéressons au rôle des acteurs ainsi que des effecteurs de la TEM au cours de l'invasion tumorale des cancers du poumon. Nous étudions notamment le rôle du gène FHIT (fragile histidine triad) connu pour son rôle de suppresseur de tumeur. Nous avons précédemment montré que FHIT est également un suppresseur d'invasion tumorale in vitro de par sa capacité à réguler l'expression de gènes associés au processus de TEM comme les molécules d'adhérence intercellulaire des jonctions serrées (occludine et ZO-1) et des jonctions adhérentes (cadhérine-E et caténine-β), les métalloprotéinases matricielles (MMP-2, -9 et -14) et les molécules du cytosquelette (vimentine) (Joannes et al., Oncogene 2010). L'objectif de ce programme de thèse est de préciser les mécanismes empruntés par FHIT pour réguler l'expression des gènes cibles de la TEM et de valider l'implication de FHIT dans le contrôle de la progression métastatique in vivo. Cette problématique sera abordée en étudiant: 1) les cascades de signalisation intracellulaires empruntées par FHIT ; 2) l'implication de FHIT dans la progression métastatique in vivo dans des modèles tumoraux murins ; 3) le potentiel de FHIT et de ses cibles comme marqueur(s) pronostique(s) des cancers broncho-pulmonaires humains. Ce projet devrait permettre d'aboutir à une meilleure compréhension des mécanismes généraux impliqués dans le processus d'invasion tumorale broncho-pulmonaire. D'un point de vue clinique/thérapeutique, les données obtenues pourraient être appliquées à l'établissement d'un meilleur pronostic des cancers du poumon non à petites cellules et au développement de nouvelles thérapies anti-cancéreuses.

  • Titre traduit

    Control of lung tumor progression by FHIT: Involvement of HER2 receptor


  • Résumé

    HER2 ACTIVATION BY FHIT DOWNREGULATION IN LUNG TUMOR CELLS The lack or decrease of FHIT (fragile histidine triad) expression is a common event in lung cancer. We recently showed that FHIT acts as a suppressor of tumor invasion. Indeed, FHIT controls the invasive phenotype of lung tumor cells by regulating the expression of genes associated with epithelial-mesenchymal transition such as vimentin or MMP-9 through an EGFR signaling pathway. Accordingly, we focused on another member of this receptor tyrosine kinase family: HER2. First, we observed in vivo, by immunohistochemistry and western blotting in a series of non-small cell lung cancer samples, a negative correlation between FHIT expression and the activated form of HER2 (pospho-HER2, pHER2). This correlation was also observed in vitro in a panel of lung cell lines; the most invasive cell lines expressing low level of FHIT and high level of pHER2. Moreover, the inhibition through siRNA or overexpression by stable transfection with cDNA of FHIT led to respectively an increase or decrease of HER2 receptor activity. The use of HER2 specific inhibitors, Trastuzumab (Herceptin®) and Irbinitinib (ARRY-380; ONT-380), allowed to demonstrate that the invasion induced by FHIT inhibition is HER2-dependent in two complementary models: a modified Boyden chamber assay mimicking basement membrane crossing and a 3D model of cell spheroids embedded in collagen matrix mimicking stroma infiltration by tumor cells. In conclusion, we showed that FHIT regulates HER2 activity in lung tumor cells and that HER2 inhibitors reduce invasion induced by FHIT inhibition. This study would allow for the identification of new therapeutic leads for lung cancer.