Le rôle des variants d'histone dans la différentiation hépatocellulaire

par Dilek Cevik

Projet de thèse en Biologie cellulaire

Sous la direction de Stephan Dimitrov.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes en cotutelle avec l'Université de Bilkent , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec CRI IAB - Centre de Recherche Oncologie/Développement - Institut Albert Bonniot de Grenoble (laboratoire) et de Equipe 4 - Dimitrov (equipe de recherche) depuis le 14-11-2011 .


  • Résumé

    Les mécanismes épigénétiques affectent la stabilité des chromosomes, l'expression des gènes et la réparation de l'ADN en agissant sur la structure de la chromatine. Ces mécanismes concernent principalement la méthylation de l'ADN, la modification covalente post-transcriptionelle des histones et des variations dans la structure des histones. Les variantes d'histones sont des isoformes non alléliques des histones conventionnelles. Ils diffèrent des histones conventionnelles en créant des variations régionales dans la structure de l'ADN qui confèrent de nouvelles propriétés structurales et fonctionnelles au nucléosome. Les variantes d'histones sont des marqueurs épigénétiques clés, c'est à dire qu'ils sont incorporés à des loci spécifiques de chromosomes, générant ainsi des propriétés spécifiques du locus, ce qui pourrait être transmis à travers les générations. La présence de variantes d'histones dans le nucléosome a de graves incidences sur plusieurs processus tels que la stabilité des chromosomes, la formation de l'hétérochromatine, régulation de l'expression des gènes de réparation de l'ADN, et la division cellulaire. Parmi ces variantes, nous nous interessont actuellement aux variants H2A.Z et H3.3. Le rôle de ces variantes dans le foie est totalement inconnu, la principale raison étant le manque d'animaux génétiquement modifiés. Cependant, nous avons récemment établi des lignées de souris KOc (Knock-out conditionnel), ce qui nous a mis dans une position unique pour aborder le rôle in vivo des variantes H2A.Z et H3.3. Nous proposons comme hypothèse que ces variantes sont fonctionnellement impliquées dans la différentiation hépatocellulaire. Nous allons étudier cette question cruciale en utilisant une batterie d'approches de biologie moléculaire et cellulaire combinées avec de la génétique de souris. Notre objectif est d'étudier les effets de la perte de la fonction des variantes dans le développement embryonal du foie in vivo et dans la différentiation hépatocellulaire des cellules souches ES in vitro. Ce projet permettra la compréhension du rôle des variantes d'histone dans le contrôle de la différentiation hépatocellulaire. Cet objectif sera atteint en utilisant des techniques de la biochimie, la biologie moléculaire et cellulaire combinée à des approches génomiques de l'état de l'art. Les données générées permettront sans doute des avancées dans la compréhension des régulations épigénétiques médiées par les variantes d'histone dans le développent du foie. Epigenetic mechanisms are affecting the stability of chromosomes, gene expression and DNA repair by acting on the structure of chromatin. These epigenetic mechanisms mainly concern DNA methylation, post-transcriptional covalent histone modifications and changes in the structure of histones. Histone variants are non allelic isoforms of conventional histones. They differ from conventional histones by creating regional variations in the structure of DNA that provide new structural and functional properties in the nucleosome. Variants of histones are key epigenetic markers, i.e. they are incorporated at specific loci of chromosomes, thus generating specific properties of the locus, which could be transmitted across generations. The presence of histone variants in the nucleosome has serious implications for several processes such as the stability of chromosomes, heterochromatin formation, regulation of gene expression of DNA repair and cell division. Among these variants, we currently interest in variants H2A.Z and H3.3. The role of these variants in the liver is completely unknown, the main reason being the lack of genetically modified animals. However, we recently established conditional knockout mice, which put us in a unique position to address the role of histone variants H2A.Z and H3.3 in vivo. We propose the hypothesis that these variants are functionally involved in the hepatocellular differentiation. We will study this critical issue under the light of molecular and cell biology techniques combined with knock out mice technology and mouse genetics. Our goal is to study the effects of loss of function variants in the embryonic liver development in vivo and in differenriation of ES stem cells into hepatocytes in vitro. This project will provide understanding of the role of histone variants in controlling hepatocellular differentiation. This will be achieved using newly developed and classical biochemistry, molecular and cell biology techniques combined with genomic approaches. The data generated in this study will provide us advancements in the understanding of epigenetic regulation mediated by histone variants during liver development.

  • Titre traduit

    Role of histone variants in hepatocellular differentiation


  • Pas de résumé disponible.