Évolutions structurales de solides pharmaceutiques sous broyage et pression : Une étude innovante par analyse de la fonction de distribution de paires (PDF)

par William Pagnoux

Projet de thèse en Physique de la Matière Condensée et du Rayonnement

Sous la direction de Pauline (phys) Martinetto et de Jean-François Willart.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale physique (Grenoble) , en partenariat avec Institut Néel (laboratoire) et de Matière Condensée, Matériaux et Fonctions (equipe de recherche) depuis le 19-10-2012 .


  • Résumé

    En recherche pharmaceutique, si l'état cristallin des principes actifs et excipients est souvent préféré pour des raisons de plus grande stabilité, une formulation à l'état solide sous forme de petits grains ou d' « amorphe » peut être privilégiée car elle augmente généralement la solubilité du produit et donc son absorption par l'organisme. Certains composés pharmaceutiques peuvent être directement synthétisés sous forme de nanoparticules mais le plus souvent un procédé de mise en forme particulière est utilisé, un des plus courants étant le broyage mécanique. De plus, les principes actifs et excipients peuvent être soumis à des pressions non négligeables en particulier lors de la formation de comprimés. Si le broyage mécanique ou la pression sont connus pour modifier l'état structural des matériaux organiques en les plaçant dans des situations de non-équilibre, ces transformations à l'état solide sont encore fondamentalement mal comprises et leur manipulation reste fortement empirique. Dans le cadre du projet MI-PHA-SOL, financé par l'ANR, l'Institut Néel collabore avec les universités de Rouen et Lille (Gérard Coquerel, IMR et Marc Descamps, UMET) dans le but de mieux caractériser et comprendre l'organisation de ces solides pharmaceutiques « stressés », de l'échelle moléculaire (organisation à courte distance) à celle du solide (organisation à longue distance). Le/la doctorant/te aura en charge de mener une étude comparée des mécanismes d'amorphisation sous pression et sous broyage. L'objectif principal sera d'identifier les évolutions structurales et microstructurales qui gouvernent ces amorphisations à l'état solide. Un point crucial sera de mieux comprendre comment s'effectue le passage du nano-cristal défectueux au véritable amorphe. Cette étape de la transformation sera ici caractérisée de manière innovante par analyse de la fonction de distribution de paires (PDF). Il s'agit d'une méthode structurale récemment mise en oeuvre par l'équipe de Grenoble permettant de tirer des informations structurales riches de matériaux partiellement désordonnés. L'évolution des matériaux stressés sera également suivie par des techniques calorimétriques et spectroscopiques (diélectriques et Raman) de manière à bien identifier les conditions structurales qui sont associables à une libération des mobilités moléculaires caractéristiques des véritables amorphes (obtenus par exemple par trempe du liquide). Les investigations seront menées sur quelques composé pharmaceutiques modèles (indométacine, lactose, tréhalose,…) connus pour présenter des amorphisations sous broyage. Le/la doctorant/te effectuera sa thèse à l'Institut Néel (Grenoble) et à l'UMET (Lille). ------ In pharmaceutical research, if the crystalline state of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and excipients is often preferred for reasons of better stability, a drug formulation in small grains or "amorphous solid" can be privileged because it generally increases the solubility of the product and its bioavailability. Some pharmaceutical compounds can be directly synthesized as nanoparticles but specific treatments are often required, one of the most common being mechanical milling. Furthermore, APIs and excipients can be subjected to relatively modest pressures, in particular during tabletting. If mechanical milling or compression is known to structurally modify organic materials, only empirical approaches are available to take into account the so-called ‘physical transformations induced by manufacturing processes'. From a fundamental point of view, the situation is very complex when the phase transformation takes place in a system undergoing dynamical strains. The problem belongs then to the class of non-equilibrium processes in “driven” materials for which no general framework is available. Within the framework of the project MI-PHA-SOL, funded by the ANR, the Néel Institute (Grenoble) collaborates with the universities of Rouen and Lille (laboratories IMR and UMET) and the Institut Laue-Langevin (Grenoble) in order to better characterize and understand the organization of these "driven" pharmaceutical solids, at the molecular scale (short range order) and in the solid (long range order). The PhD student will be in charge of comparing amophization mechanisms under pressure and under milling. The main objective will be to identify the structural and microstructural pathways driving these amorphizations in solid state. A key point will be to understand how defective nanocrystals are transformed into truly amorphous matter. This stage of the transformation will be characterized in an innovative way by analysis of the Pair Distribution Function (PDF), a structural method recently applied to study ill-ordered materials. Evolution of “driven” materials will be also followed by calorimetric and spectroscopic techniques (dielectric and Raman) in order to better identify the structural conditions which allow the appearance of the characteristic molecular mobility of the truly amorphous state (obtained for example by quenching the liquid). These investigations will be carried out on a selection of few molecular systems, considered as model API and excipients (indomethacin, lactose, trehalose), known to have interesting behaviors under milling. The PhD student will perform its thesis jointly at the Néel Institute (Grenoble) and at the UMET ( Lille).

  • Titre traduit

    Structural transformations of pharmaceutical solids under milling and pressure: an innovative study by analysis of the Pair Distribution Function (PDF)


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