Dévéloppement de molécules théranostiques ciblantes contre le cancer de la prostate

par Jungyoon Choi

Thèse de doctorat en Biotechnologie

Sous la direction de Jean-Luc Coll.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec CRI IAB - Centre de Recherche Oncologie/Développement - Institute for Advanced Biosciences (laboratoire) et de EQUIPE 05 - THÉRAPIE CIBLÉE, DIAGNOSTIC PRÉCOCE ET IMAGERIE DU CANCER (equipe de recherche) depuis le 03-10-2013 .


  • Résumé

    Le cancer de la prostate (PCa) est maintenant le premier cancer en France chez l’homme avec environ 53 000 nouveaux cas par an (chiffres 2009) contre 28000 cas de cancers du poumon ou 23000 cas de cancers colo-rectal. Ce cancer est diagnostiqué sur la base d’un test sanguin qui mesure la présence de l’antigène PSA et d’un examen par toucher rectal, suivi d’un examen par radiographie, échographie et IRM. Malgré cela, la seule méthode qui confirme réellement le diagnostic demeure la biopsie et l'histopathologie, mais la biopsie est réalisée « au hasard » car l’échographie qui guide la prise de biopsie ne permet pas de voir la tumeur dans la prostate. Ce geste invasif et douloureux est répété aléatoirement entre 10 et 24 fois chez le patient, mais, comme indiqué aux Etats-Unis, seulement 25 % de ces biopsies sont réellement informatives. Nous développons actuellement un appareil d'imagerie optique associé aux ultrasons en collaboration avec le CEA-LETI de Grenoble. Notre groupe est actif aussi dans la génération des molécules marqueurs qui ciblent spécifiquement les tumeurs et permettent de les détecter par imagerie optique. Utilisés ensemble, le matériel médical et les agents de contraste que nous développons sont donc censés aider le clinicien à réaliser une prise de biopsie guidée par imagerie optique ou opto-acoustique. Notre projet se base sur le développement d’une nouvelle chimie originale qui permet de générer des nanoparticules multifonctionnelles. Associées à l’imagerie optique ou opto-acoustique, ces molécules innovantes pourraient constituer une aide importante pour la prise en charge des patients qui doivent subir un diagnostique par biopsie de la prostate. Le but du projet est de développer de nouvelles molécules et méthodes d’imagerie pour le diagnostique précoce du cancer de la prostate. Nous développons pour cela deux sortes de nanoparticules (NP) qui ciblent en même temps deux récepteurs surexprimés dans ces tumeurs. Comme ces NP sont de « grosse » taille (50 nm de diamètre), nous pouvons greffer plusieurs ligands sur leur surface et elles se fixent sur plusieurs récepteurs en même temps. Cela permet d’augmenter le nombre de tumeurs qui seront détectées. De plus, cette reconnaissance multiple permet aussi nous l’espérons de bloquer efficacement ces récepteurs, en induisant la mort des cellules tumorales. Ces NP sont donc à la fois des agents de contraste pour la détection des tumeurs, mais possèdent aussi une activité anti-tumorale. Enfin, de part leur composition chimique, leurs propriétés comme agents de contrastes seront évaluées avec 2 technologies innovantes et non encore développées en clinique : l’imagerie optique et l’imagerie opto-acoustique. Ces 2 méthodes pourront faciliter la détection des tumeurs et améliorer la qualité de la prise de biopsies. Nous espérons développer de nouveaux agents de contrastes hautement spécifiques des tumeurs de prostate et des méthodes de visualisation qui augmentent la qualité de la prise de biopsies. Or ces biopsies sont actuellement réalisées de façon aléatoire et répétées et ce geste invasif et douloureux est finalement peu informatif dans 75% des cas. Notre innovation doit donc diminuer les coûts médicaux tout en améliorer la qualité de vie des patients et en améliorant leur prise en charge précoce.

  • Titre traduit

    Development of theranostic molecules targeted against prostate cancer


  • Résumé

    Prostate cancer (PCa) is diagnosed on the basis of Prostate Specific Antigen blood test, Digital Rectal Exam, biopsy, X-rays and ultrasound/MRI/CT scans. The only method that confirms the presence of cancer remains the biopsy and histopathology but the biopsy samples are randomly taken due to the absence of good per-operative imaging and, as reported in U.S.A, only 25 % of total biopsy detects the presence of cancer. Our group is using an ultrasound-optical imaging device developed in collaboration with CEA-LETI Grenoble and we do active research in generation of tumor-specific optical probes to help tumor detection. The medical device technology of optics or opto-acoustics and the contrast agents are together expected to lead to guided-biopsy in clinic so to reduce false-negative diagnosis and medical costs. Angiogenesis, a process of new blood vessel formation from existing one, is associated with tumor stage. Furthermore, integrins and vascular endothelial growth factor receptors (VEGFRs) are up-regulated in PCas as in many solid cancers. In particular, it’s been found that there is important cross-interaction of integrin αvβ3, VEGFR-2 and Neuropilin (NRP)-1 during angiogenesis. Up to date, cyclic RGD peptide, a specific ligand of integrin αvβ3, had been discovered and under clinical trials as a therapeutic agent to inhibit tumor angiogenesis (i.e. Cilengitide). We had applied this motif to cancer detection probe and designed cRGD-conjugated nanoemulsion in collaboration with CEA-grenoble. We’re evaluating its cancer targeting ability in PCa xenograft mouse models by near-infrared non-invasive imaging and opto-acoustic imaging. On the other hand, there was a finding of tumor penetrating peptide which binds to NRP-1 then internalize tumor cells. In addition, we found that PCa cells have strong expression of NRP-1. Thus, to further augment the targeting specificity and delivery into prostate tumors, we generated dual-targeting silica nanoparticles that present both cRGD and ATWLPPR peptide (an inhibitor of VEGFR-2 via its binding to neuropilin-1). We are addressing the NPs’ targeting abilities in vitro and in vivo models using PC3 and DU145 human PCa cell lines. Moreover, we are analyzing NPs’ potential therapeutic effects against these lines and human endothelial cells (i.e. HUVEC) in terms of their receptor blocking activities. The analysis tools include flow cytometry, confocal microscopy, immunostaining, western blot, and 2D/3D imaging.